KEYNOTE-937 是一项全球多中心、安慰剂对照的 III 期研究，一共入组了 959 例接受了手术切除或射频消融但伴有高危复发风险的肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂术后辅助治疗 12 月。

在 2025 年 3 月第 3 次期中分析时，中位随访了 50.7 月，帕博利珠单抗未能改善无复发生存期（RFS），两组的中位 RFS 分别为 46.7 和 45.5 月（HR=1.06，95%CI 0.88-1.26，P=0.719）。4 年的 RFS 率都是 50%。研究结果是阴性，虽然已经有了预期，但没有想到 RFS 一点儿改善的趋势都没有看到。两组的中位至复发时间分别为 52.5 和 50.1 月。此外，无远处转移生存期（DMFS）也未被改善（HR=0.98，95%CI 0.77-1.24），4 年的 DMFS 率分别为 71% 和 70%。

两组的中位生存期（OS）均未达到，也没有观察到改善的趋势（HR=1.08，95%CI 0.81-1.43，名义 P 值=0.704），4 年生存率分别为 79% 和 81%。

安全性方面，≥3 级的 AE 分别为 32% 和 22%，未发生药物治疗相关死亡。

连同本研究和 IMbrave050 研究，免疫治疗单独使用，或者联合贝伐珠单抗均不能降低肝癌术后的复发风险。如果将这两项研究做个对比，抗肿瘤血管生成治疗似乎在用药期间还可能降低复发风险，而免疫治疗没能起效。

期待本研究的结果在本周末被进一步披露，特别是分层分析的结果。

可切除肝癌

中国肝癌分期（CNLC）Ia-IIa 期的患者，指南推荐首选手术切除，但其中 Ib-IIa 期的患者，肿瘤较大或者肿瘤多发，手术后的复发风险比较高。以往，我们会先做手术切除，手术后再辅以预防性的经肝动脉化疗栓塞（TACE），部分中心也在尝试使用药物治疗来预防复发。但药物作为术后辅助治疗缺少高级别证据。目前多项回顾性研究提示，术后辅助免疫治疗可预防复发，但回顾性研究本身的偏倚无法克服。辅助治疗有效性的问题，还需要前瞻性的对照研究来回答。

术后辅助治疗

去年的 ESMO 会议上，IMbrave050 研究（肝癌术后辅助治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 主动监测）更新了随访结果。该研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）辅助治疗不能改善 RFS，也不能改善 OS。晚期肝癌的优选治疗方案用于术后辅助治疗并没有出现意想的降低肿瘤复发的效果，这有些违背直觉，但我们不得不接受这个的现实。

2025 年 7 月，KEYNOTE-937 研究（肝癌术后辅助治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）的申办方通知研究者，帕博利珠单抗辅助治疗也不能降低术后复发，该研究没能达到主要研究终点。这项研究预设的无复发生存期（RFS）的 HR 值是 0.7（即肿瘤复发风险下降 30%），现在的悬念是 PD-1 抗体到底能将肝癌术后的复发风险下降多少，我推测最终的 HR 可能在 0.90-0.95 之间，期待在即将到来的 ASCO GI 2026 会议上这项研究公布的结果。

但是，这项阴性结果的临床研究却可能会改变国内的临床实践。尽管缺少确切证据，在国内，靶向或免疫治疗被用于肝癌术后辅助治疗比较广泛，现在已经有两项研究明确提示了术后免疫治疗或靶向联合免疫治疗都是无效的，不知道国内的术后辅助治疗的应用能不能减少些。在 PubMed 上检索了肝癌术后免疫治疗回顾性研究，检索出来的 5 项研究无一例外都提示术后辅助免疫治疗可以降低肝癌复发。这提示，辅助治疗领域的回顾性研究存在很大偏倚，以至于跟前瞻性的研究出现了相反的结果。

至此，药物用于肝癌术后辅助治疗的几项大型研究均宣告失败，术后使用靶向治疗（索拉非尼，STORM 研究）、免疫治疗（帕博利珠单抗）、或靶向联合免疫治疗（T+A 方案）均不能降低复发。基于这些证据，除非是患者接受的是非根治性的手术，否则术后使用药物作为辅助治疗的必要性都不大。

那中高危复发的肝癌患者只有先接受手术，手术后密切随访，被动等待？

新辅助/围手术期治疗

根据免疫治疗的作用机制，将免疫治疗提前至手术前使用，可能具有更大的优势。在主瘤存在时开始免疫治疗，可以诱发出更为多样和强效的免疫反应；手术切除后续贯用药，则可能有更好的免疫监视作用。今年的 ESMO 年会上，CARES-009 研究公布了无时间生存期（EFS）的结果。该研究入组了初始可手术切除 CNLC Ib-IIIa 期患者，术前接受 2 个周期的双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）治疗，手术后续贯双艾治疗（围手术期治疗模式），最长1年时间；对照组则直接接受手术切除。结果显示，与直接手术相比，围手术期治疗显著改善了 EFS。通俗讲，术前+术后的围手术期治疗模式可以显著推迟肝癌术后复发。并且，CNLC Ib-IIa 期这些指南推荐首选手术切除的患者也从围手术期治疗中获益。

该研究是可切除肝癌治疗模式的革新，具有高危复发因素的可切除肝癌 可以考虑 推迟手术，先接受系统治疗作为术前的新辅助治疗。如果在进一步的随访中可以观察到 OS的改善（或改善趋势），该方案可成为这些患者的标准治疗手段。在临床实践中处理具体患者时，还要考虑新辅助治疗疗程的个体化，并可根据病理学反应结果确定术后续贯治疗的方案和疗程。

中期肝癌

一直以来，中期为主的肝癌（包括不可切除早期和门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌）被认为是适合 TACE 治疗的人群，在 TACE 治疗无效之后，再接受系统治疗，这就是 中期肝癌传统的 TACE 续贯系统治疗模式。现在晚期肝癌的系统治疗取得了较大进步，如果在 TACE 治疗失败之前就开始使用系统治疗，可以形成 TACE 联合系统治疗的模式。联合治疗是否可以胜过续贯治疗，需要通过随机对照研究来评价。

该领域已经有了 4 项随机对照研究公布了主要研究结果。这些研究使用的系统治疗方案不同、联合治疗的顺序有少许差异，但都提示在 TACE 治疗的基础上增加靶免治疗可以提高 ORR、显著改善 PFS。目前这些研究的 OS 数据都不成熟，但从已经公布的结果看，OS 的显著获益都难以达到。其中 LEAP-012 研究中 OS 的获益趋势最为明显，HR=0.80。但今年 10 月， 默沙东和卫材公司公告 该研究的 OS 期中分析未达到统计学差异，并且预期后续的 OS 分析也难以达到预设的统计学差异。这样一来，对于中期肝癌患者，系统治疗早用或者晚用对似乎对 OS 的影响不会太显著。那对于中期肝癌患者，TACE 等局部治疗还要跟系统治疗联用呢？个人认为，中期肝癌还需要进一步分层，首先根据患者的可手术切除状态进行分层，再根据肿瘤负荷确定治疗方案。

• 可切除。可切除的中期肝癌主要指的是肿瘤数目不超过 3 枚者（相当于 CNLC IIa 期）。但因为肿瘤多发，属于中高危复发风险，根据[[CARES-009]] 的 EFS 获益的结果，可考虑使用双艾组合新辅助治疗，手术之后再续贯使用。
• 潜在可切除。部分中期肝癌肿瘤数量不太多，或生长部位比较集中，在非手术治疗后有较大的几率转化成可手术切除的状态，这部分患者属于潜在可切除人群。潜在可切除标准目前没有统一。根据 一项回顾性研究 ，我们推荐肿瘤集中在一侧肝叶，或者对侧肝叶内存在肿瘤但对侧肝叶内肿瘤符合米兰标准者，作为潜在可切除肝癌。方案选择方面，可参考转化治疗共识，选择强效的系统治疗联合或不联合局部治疗。
• 不可切除。不可切除的患者需要根据肿瘤负荷进行分层，这里推荐使用 6-and-12 标准：
  • 低肿瘤负荷者（≤6）对 TACE 治疗的获益较为确切，部分患者可以通过超选择 TACE 获得根治。这些患者首选 TACE 治疗，在 TACE 治疗不再获益后再考虑系统治疗，即继续应用 TACE 续贯系统治疗的模式。
  • 中等肿瘤负荷者（6~12 之间）可考虑 TACE 联合系统治疗。LEAP-012 研究的亚组分析显示，这些患者接受 TACE 联合系统治疗后 OS 改善趋势明确，系统治疗方案首选仑伐替尼联合帕博利珠单抗（可乐组合）。
  • 高肿瘤负荷者（>12）对 TACE 治疗的获益较少。在 EMERALD-1 研究根据肿瘤负荷的分层分析中 ，这样的患者接受 TACE 治疗 ORR 只有 3.6%，中位 PFS 4.8 月，而低负荷和中负荷的亚组的中位 PFS 分别为 11.1 和 9.7 月。这些患者宜选择 系统治疗作为一线治疗，在系统治疗的基础上可考虑增加 TACE 以外的其他局部治疗，如肝动脉灌注化疗（HAIC）、外放射治疗等。

晚期肝癌

目前，不可切除或晚期肝癌的优选一线治疗方案都是免疫联合治疗，包括靶向联合免疫治疗和双免疫治疗。在免疫联合治疗时代，我们终于有机会讨论晚期肝癌的长期生存了。目前有两项 III 期研究公布了长期随访的结果，接受 STRIDE 方案（单次曲美木单抗+持续的度伐利尤单抗）双免疫治疗或可乐组合靶向联合免疫治疗的晚期肝癌患者的 5 年生存率都在 20% 左右。

这些长期生存的患者可能大多是对免疫治疗获益的患者。为了进一步提高疗效，在现有治疗的基础上做加法可能是可行的方案。然而，今年 ESMO 会议上，有两项研究试图在现有标准一线治疗（T+A 方案）的基础上增加一种免疫治疗，但结果都不理想。

• IMbrave152 研究中，在 T+A 基础上增加 TIGIT 抗体 tiragolumab 治疗，未能有效提高 ORR，也未能改善 PFS 和 OS。

• 研究者发起研究 TRIPLET HCC 显示，在 T+A 基础上增加小剂量 CTLA-4 抗体伊匹木单抗也没能进一步提高疗效。

如果没有更有效的药物出现，临床上灵活使用系统治疗和局部治疗手段可能为患者赢得更好的长期生存。在今年 ESMO 会议上，TALENTop 研究公布了主要研究结果。这项研究将接受 T+A 方案治疗 4 个周期后未出现肿瘤进展且可以手术切除晚期肝癌患者进行随机分组。治疗组接受手术切除，术后续贯使用 T+A 方案最长一年；对照组则接受 T+A 方案持续用药。研究显示，手术切除比持续系统治疗有更长的至治疗失败时间（TTF）获益，换句话说，手术切除延缓了患者一线接受 T+A 方案的失败时间，避免了患者出现治疗失败从而需要接受二线系统治疗；此外，OS 也显示出了改善的趋势。

这项研究是首个通过前瞻性的对照研究证实了晚期肝癌成功转化后手术切除的价值。这也为晚期肝癌的系统治疗的疗效提升提供了可行的方案。绝大部分晚期患者无法被系统治疗所治愈（5 年生存率~20%），如果患者在治疗有效时接受适时的手术切除，则可以争取无瘤生存的机会，进而可能转变成长期生存的机会。

TALENTop 为转化治疗领域的研究提供了一个基本框架，后续的研究和临床实践可以在此基础上进一步优化。在临床工作中，可根据患者的实际情况，选择合适的转化治疗方案（例如考虑增加局部治疗），根据患者的治疗反应调整转化治疗的时长，手术后的续贯治疗都可以根据患者的治疗反应做相应调整。

对于晚期肝癌患者，在缺少生物标志物指导治疗方案选择时，我们还是根据其对系统治疗的反应动态调整治疗策略：

• 对于对系统治疗获益有限的患者，可考虑增加按需的局部治疗（TACE/HAIC/外放射治疗），以推迟一线治疗的失败时间，避免让患者过早进入二线治疗，因为二线治疗的选择非常有限。
• 对于治疗有效的患者，如果获得了手术切除机会，可以考虑增加手术切除，以让患者达到无瘤（NED）状态，并且可以避免其在持续用药中出现治疗耐药。

这种根据治疗反应按需调整治疗方案的策略可能为更多晚期患者赢得长期生存的机会，也许，5 年 OS 率可以提高到 30% 以上？

最近几年，晚期 BTC 的一线标准治疗方案终于从 GC（吉西他滨+顺铂）化疗升级成了化疗联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。但遗憾的是，患者的中位生存期仍然停留在 1 年左右。显然，大家对这个数据都不满意。肿瘤组织的进一步检测可以帮助少数的胆道癌患者发现某些靶点的变异，其中较为常见（比例的绝对值很低）是 IDH-1 突变、FGFR2 融合或重排、HER-2 高表达或扩增。在目前的临床试验中，针对这些靶点的靶向治疗在化疗失败的 BTC 患者中都显示出了一定的治疗活性，一些治疗的有效率比较亮眼，佩米替尼和泽尼达妥单抗在国内外也分别获批了 FGFR2 融合/重排和 HER2 3+ 的 BTC 后线治疗的适应证。那是否可以考虑把这些靶向治疗移到一线治疗，让这些患者尝试去化疗的方案呢？

个人认为，对于多数 BTC 患者，一线还应首选化疗联合免疫治疗，这些靶向治疗还应放在后线。

各个靶点的变异的治疗疗效和副作用差别较大，需要分开讨论。下表列出了 BTC 常见系统治疗的疗效和安全性数据。

IDH-1 突变

在 ClarIDHy 研究中，IDH-1 突变的患者后线使用艾伏尼布可以显著延长无进展生存期（PFS），临界延长总生存期（OS）。这个药物的不良反应不大，但是治疗效果比较一般，疗效主要主要还在于稳定肿瘤，而不是缩小肿瘤。在这项临床试验中，ORR 只有 2%，中位 PFS 也只有 2.7 月。

FGFR2 融合或重排

针对这个靶点的药物有多种选择。佩米替尼也已经在国内获批了适应证。这个药物的疗效确实不错，在全球的 FIGHT-202 研究中，ORR 35.5%，应该算是缩瘤效果不错，但不良反应比较高，3 级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 64%，安全性不算太好。中国区的桥接试验中，疗效数据同样不错，ORR 达到了 50%。还有其他同类药物在国外获批，例如 Infigratinib，整体疗效和不良反应发生跟佩米替尼相似。

有两项随机对照研究尝试将这两个药物用于 FGFR2 阳性 BTC 的一线治疗，也算是这两个药加速获批后的确证性研究。但很遗憾的是，两项临床试验都提前终止。其中，PROOF 301 研究公布了初步的结果，前文也讨论过。整体而言，一线使用 Infigratinib 抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗更好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。如果跟现在的标准治疗（化疗+免疫治疗）相比，那疗效可能还比不上。此外，佩米替尼与化疗对比的 III 期研究 FIGHT-302 也提前终止了。针对这个靶点还有几个在研的靶向药，不排除以后会有疗效更好、不良反应更低的同类药物在日后可以取代化疗成为一线治疗，但现在可及的抗 FGFR2 治疗一线应用还不太合适。

HER2 阳性

HER2 阳性 BTC 一般指的是免疫组化染色 3+，或者免疫组化 2+ 且 FISH 检测阳性。在国内外，泽尼达妥单抗已经获批了 HER2 3+ 患者后线治疗的适应证。整体而言，泽尼达妥单抗在 BTC 的表现不错，用于 3+ 的患者，ORR 达到了 51.6%，不良反应可以接受。另外，抗 HER2 的 ADC 药物（如德曲妥珠单抗）也显示了不错的疗效和可接受的不良反应。整体感觉是，这两种抗 HER2 治疗的疗效和安全性比 FGFR2 阳性患者接受抗 FGFR2 治疗要更好。那 HER2 阳性患者能不能考虑一线治疗中跳过化疗呢？从别的瘤种的经验来看，似乎可以这么考虑，但遗憾的是，开发这两个药物的公司似乎还没有足够的信心。

有两项在研 3 期研究，HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01，在评估将泽尼达妥单抗或德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性 BTC 的一线治疗，研究的对照组都是化疗+免疫治疗，但治疗组也没有敢于单独使用靶向治疗，而是选择跟化疗和免疫治疗的联合。从目前正在开展的临床试验看，HER2 阳性的患者能否一线治疗中去除化疗，短时间我们还得不到确切回答。

哪些患者可以考虑一线使用靶向治疗？

但是，有一些患者还是可以考虑一线治疗中跳过化疗，直接使用靶向治疗。

有强烈缩瘤需求的患者

• 肿瘤负荷较大并导致了相关症状的患者。这些患者因为肿瘤压迫而出现了疼痛、梗阻性黄疸之类的症状。在肿瘤缩小之后，这些症状有望被改善，可以考虑在一线治疗中尝试缩瘤效果更好的治疗，例如抗 FGFR2 或抗 HER2 治疗。
• 临界可切除的患者。部分患者的肿瘤情况距离可手术切除比较接近，这里没有统一的标准，但区域淋巴结转移，切除肿瘤需要依赖管道重建等情况，可以考虑缩瘤效果更好的治疗，以争取 R0 切除的机会。

上述两类患者，也可以考虑靶向联合化疗和免疫治疗，以追求更强效的缩瘤效果。

无法耐受化疗的患者

部分高龄、体力评分较差的患者无法耐受全身化疗，或者部分患者的黄疸在充分减黄后也难以达到可以耐受化疗的范围，因为单独使用免疫治疗疗效不足，可以考虑使用这些靶向治疗。如果没有这些靶点变异，免疫治疗联合仑伐替尼之类的抗血管生成治疗也是可行的方案。

CS1003-305 是一项多中心的随机对照 III 期临床研究，534 例患者按照 2:1 的比例随机接受CS1003 联合仑伐替尼 或者 安慰剂联合仑伐替尼 治疗。超过 90% 的患者在中国大陆入组，因此乙肝感染的比例超过了 80%。

研究原本是 OS 和 PFS 是双主要终点设计，但 LEAP-002 结果公布后，本研究将主要研究终点改成了 OS 单主要终点的设计。本次会议上报告的是 OS 最终分析的结果。在中位随访 42.5 月后，在仑伐替尼基础上增加 CS1003 尽管出现了 OS 数值上的改善，两组的生存曲线也确实看到了分离，但未达到统计学差异（21.6 vs 18.5 月，HR=0.86，95%CI 0.69-1.06，P=0.1456）。这个研究结果与 LEAP-002 研究的全球人群的 OS 数据基本一致（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼：21.2 vs 19.0 月，HR=0.84）。

在 OS 的亚组分析中，大多数的亚组都可以观察到 OS 改善的趋势。但奇怪的是，在合并癌栓和/或肝外转移的亚组中却未观察到 OS 获益趋势（HR=1.00，95%CI 0.78-1.29）。这点跟 LEAP-002 存在不同，主要可能还是因为亚组分析的数据不够稳定。

其他疗效数据方面，仑伐替尼联合 CS1003 改善 PFS 的优势似乎更明显（9.2 vs 6.9 月，HR=0.72，95%CI 0.58-0.88，名义的 P 值为 0.0017）。此外，客观缓解率也有提升（33.1% vs 18.8%）（RECIST v1.1 标准），两组的疾病进展（PD）率基本相当（11.3% vs 12.2%），保持了仑伐替尼治疗的高疾病控制率和低 PD 率的优势。

治疗安全性方面，与我们的预估比较相似，≥G3 治疗相关不良事件发生率分别为 54.8% 和 47.0%，治疗相关严重不良事件发生率分别为 23.0% 和 17.7%。

这项研究没有出现 OS 的显著获益，应该也算是意料之中。综合目前的多项研究，我们有了足够的数据支持这样的结论：在中晚期肝癌的治疗中，只增加 PD-(L)1 抗体免疫治疗，会显示出 OS 或 PFS 改善的趋势，但在样本量有限的情况下，很难达到统计学差异。要想达到统计学上的显著获益，要么靠运气，要么靠更大的样本量，要么就挑选一些更可能获益的人群。例如：

• 晚期肝癌一线治疗：LEAP-002（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼）和本项 CS1003-305 研究；
• 晚期肝癌二线治疗：KEYNOTE-240（帕博利珠单抗 vs 安慰剂），KEYNOTE-394（帕博利珠单抗 vs 安慰剂）；
• 中期肝癌的一线治疗：EMERALD-1（度伐利尤单抗+TACE vs 安慰剂+TACE）。

同样，在本届 ESMO 上公布的其他研究结果也显示，在现有治疗基础上一种其他类型的免疫检查点抑制剂，也没有带来净获益。例如，在 IMbave152 研究提示，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上 TIGIT 抗体未能提高疗效；TRIPLET 研究也提示，在 T+A 基础上增加 4 次小剂量伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）也未能改善疗效。

至此，本届 ESMO 会议上公布的 3 项晚期肝癌的一线治疗的随机对照研究，都没有达到主要研究终点。晚期肝癌的一线治疗还停留在靶向联合免疫治疗或双免疫治疗时代。

近年来，系统治疗的疗效越来越好，那是否可以挑战 TACE 成为中期肝癌的标准治疗呢？这项叫做 ABC-HCC 的国际多中心研究，主要在欧洲、澳洲和日本的开展，将不适合手术切除但适合 TACE 的中期肝癌和合并远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的部分晚期肝癌按照 1:1 的比例，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）系统治疗 或 TACE 治疗（包括传统的碘油 TACE 和药物洗脱微球 TACE）。

研究选择的终点比较新颖，叫做“至治疗方案失败时间（time to failure of treatment strategy，TTFS）”。对于系统治疗组，影像学进展为治疗失败；对于 TACE 组，影像学进展或疾病稳定也是治疗失败。此外，符合其他条件也被认为治疗失败，包括：失去临床获益（关键部位的肿瘤进展、疾病进展导致新发的症状或体征，或 ECOG 体能评分下降、研究者判断失去临床获益）、不可耐受的毒性、肝功能恶化、其他原因导致的治疗不再适用。

研究计划入组 320 例受试者，目前入组还没有完成，这次公布的结果是第一次期中分析的结果，是在发生了 85 个 TTFS 事件时进行的。因为研究样本量偏小，两组的多项基线特征不太均衡，但两组的病情也各有轻重。

此次期中分析时，T+A 组显示出了更多的 TTFS 获益（14.6 vs 9.5 月，HR=0.545，95%CI 0.359-0.826，P=0.0043）。T+A 组的治疗失败原因主要是疾病进展（37.9%）和不可耐受的毒性（8.0%）；TACE 组则为疾病进展（56.8%）和疾病稳定（6.2%）。

两种治疗的使用强度也明显不同，T+A 中位使用了 12 个周期，TACE 的中位治疗次数是 2 次。可惜的是，研究者没有透露 OS 这一关键次要终点的目前表现如何。

那根据这个初步结果，系统治疗能够替代 TACE 作为中期肝癌的标准治疗吗？目前还难下结论。 TTFS 这个终点选择存在较大问题，对 TACE 治疗组可能不太公平。例如 TACE 组的肿瘤稳定也被判断成治疗失败，而介入治疗界普遍认为出现了无法 TACE 治疗的病灶才认为是治疗失败（即 RECICL 标准的 unTACEable progression），更不用提疾病稳定了。另外，对于 T+A 组的患者，在治疗失败之后很难找到广泛认可的后线治疗，进展后生存时间可能较短；而 TACE 组在治疗失败后，除非出现肝功能恶化，无法耐受系统治疗的情况，还有多项系统治疗可以选择。因此，T+A 组的 TTFS 获益，可能不能转化成 OS 获益。

此外，该研究目前没有公布亚组分析的结果，也不确定哪种肿瘤负荷的患者更适合系统治疗或 TACE 治疗。我相信，系统治疗可能会 部分 取代 TACE，成为某些特征的中期肝癌患者的首选治疗（例如弥漫性、浸润性肝癌），但肯定不是全部。

这项在法国开展的 TRIPLET-HCC 研究是一项多中心的随机对照试验，评估的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上增加 CTLA-4 抗体伊匹木单抗治疗的有效性和安全性。该研究入组的未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受三联治疗（伊匹木单抗 1mg/kg（共使用 4 个周期）联合T+A 方案三联治疗 或者T+A 方案二联治疗。

该研究是一项 2-3 期研究。在 2 期研究部分设计了一个无效性终点。只有三联治疗组的 ORR≥35%（RECIST v1.1 标准），才进入 3 期研究部分。但在研究入组了共 226 例受试者时，因为三联治疗组的 ORR 没有达到这个界值，研究提前终止。

伊匹木单抗+T+A 三联组的 113 例患者中 34 例出现了肿瘤缓解，ORR 30.1%。T+A 组的表现跟历史水平相一致，ORR 为 27.4%。下表显示了其他短期疗效数据。

其他疗效数据方面，增加小剂量伊匹木单抗，也未能进一步改善患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。

而不良反应方面，增加小剂量伊匹木单抗增加了不良反应。3-4 级治疗相关的不良事件（TRAE）分别为 44.2% 和 38.9%。治疗组出现了 5 例治疗相关的死亡事件，其中 2 例消化道出血（应该跟伊匹木单抗无直接关系）、1 例肝功能衰竭、1 例败血症和 1 例原因未知；对照组则没有出现治疗相关的死亡。

1+1+1 并没有大于 1+1，这让我很失望。看起来，将现有的抗肿瘤药物做简单的累加并不能有效改善疗效，反而带来了更多的不良反应。在国内，恒瑞公司也有一项相似的研究（CTR20243670）正在开展，比较的是 CTLA-4 抗体+PD-L1 抗体+贝伐珠单抗三联治疗 vs 信迪利单抗（PD-1 抗体）+贝伐珠单抗，但用药方式稍有区别。该研究的三联治疗组的 CTLA-4 抗体在首次给予大剂量治疗，后面是小剂量长周期维持。希望这种不能的给药方式能带来疗效的提升。

前期的 Morpheus-Liver Ib/II 期研究中，在 T+A 基础上增加 tiragolumab，疗效可以进一步提高，而不良反应没有明显增加。Tiragolumab 是一种新的免疫检查点抑制剂，靶点是 TIGIT。罗氏公司将这个药物推进到了这项 III 期研究。

IMbrave152/SKYSCRAPER-14 是一项全球多中心的随机对照研究，也是第一项在以新的标准一线治疗作为对照的 III 期研究。但很可惜，如标题所述，研究结果是阴性的。

研究一共入组了 669 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 tiragolumab 联合 T+A 方案 或 安慰剂联合 T+A 方案 治疗。

入组的受试者中亚太地区患者占一半以上，乙肝相关肝癌占 45%，有 10% 的患者具有 Vp4 型癌栓。

研究采用的双主要终点设计。在中位随访 12.5 月后，研究者评估的无进展生存期（PFS）数据已经成熟。在 T+A 基础上增加 tiragolumab 未能改善 PFS（8.3 vs 8.2 月，HR=0.97，95%CI 0.8-1.2，P=0.7464）。两组的 PFS 生存曲线也看不到分离的趋势。

PFS 的亚组分析中，似乎甲胎蛋白超过 400ng/mL 的患者可能会获益。但因为这个药物已经被终止开发，也无法通过后续的研究来验证这点了。

总生存期（OS）是另一个主要研究终点。目前 OS 数据没有成熟，但已经有 35% 的受试者出现了事件，而 OS 也未观察到改善的趋势，HR=0.94（95%CI 0.7-1.2）。报告里没有展示生存曲线。

其他疗效数据方面，增加 tiragolumab 似乎带来了些许的短期疗效提升。两组的客观缓解率（ORR）分别为 29.9% 和 26.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 15.0 和 13.2 月；疾病控制率（DCR）分别为 77.9% 和 74.9%。

增加 tiragolumab 增加了一些不良反应，3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）分别为 41.3% 和 34.5%，治疗相关严重不良事件（SAE）分别为 21.1% 和 19.8%。

在前文“TIGIT 抗体：提升晚期肝癌疗效的新希望？”已经讨论过 TIGIT 抗体早期数据的存疑之处，主要是前期的 Morpheus-Liver 研究样本量过低、对照组的疗效数据远低于历史对照，等等。特别是百济神州同样靶点药物的 II 期研究（AdvanTIG-206 研究）样本量更大，但发现增加 TIGIT 抗体带来了更多的不良反应，但没有增加疗效，让 Morpheus-Liver 的研究数据更加可疑。使用随机对照的 II 期研究早期评估一个治疗方案的疗效，应该是目前的共识。从这个研究得到的最大的启发应该是，II 期研究质量同样重要，不可靠的 II 期研究可能会形成误导。

结合前面的 TRIPLET-HCC 研究，在 T+A 方案的基础上增加小剂量的 CTLA-4 抗体，也未能提高疗效。现在看来，晚期肝癌一线治疗可能会长久停留在靶向联合免疫治疗或者双免疫治疗时代，在短时间内，晚期患者的中位生存期也很难突破 2 年。

全球人群数据

LEAP-012 研究入组的是不可切除的早期和中期肝癌患者，这些患者随机接受 TACE 联合仑伐替尼和帕博利珠单抗（“可乐组合”）或 TACE 联合安慰剂治疗。目前该研究的全文已经发表。 在全球人群中，TACE 基础上增加可乐组合，可显著延长无进展生存期（PFS）（主要研究终点之一）（14.6 vs 10.0 月，HR=0.66，95%CI 0.51-0.84，P=0.0002），同时客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）提高，疾病进展率（PD）降低。随访至 2024 年 1 月，另一项主要研究终点 OS 的结果还没有成熟，但已经出现了改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.087）。

此外，亚组分析中，肿瘤负荷相对较大（肿瘤数目+肿瘤最大径超过 6）的患者 OS 获益趋势更明显。这跟我们的预期相一致：肿瘤负荷较大的患者，在 TACE 进展之后可能会出现肝功能失代偿，从而失去后线治疗的机会，这部分患者可能更需要提前联合系统治疗，而不是等待 TACE 不获益之后再续贯系统治疗。

中国人群数据

LEAP-012 研究中，中国患者的占比达到了 43.3%。中国的肝癌患者有一些特征不同于全球人群，中国肝癌患者绝大多数是乙肝感染，而乙肝相关肝癌可能从仑伐替尼（以索拉非尼作为参照）或从免疫治疗获益更多（以非病毒性肝炎相关肝癌作为参照）；中国患者肿瘤负荷也相对较大（在 TACE 进展后可能更容易失去后线治疗的机会）。

中国亚组中，208 名患者随机接受 TACE 联合可乐组合或 TACE 联合安慰剂治疗。第一次期中分析时，中位 PFS（RECIST v1.1 标准评估）显著改善（16.6 vs 6.5 月，HR=0.53，95% CI 0.37-0.75，名义的 P 值=0.0001）。这个结果比全球人群的结果略好（全球人群 HR=0.66）。

OS 也出现了明确的改善趋势（HR=0.58，95%CI 0.34-0.97，名义的 P 值=0.0169），两组的中位 OS 均未达到，3 年生存率分别为 64.8% 和 55.4%。 与之相对应，全球人群的 HR 值为 0.80。

在亚组分析中，肿瘤负荷超过 6 的患者也显示出了获益更多的趋势（HR=0.49，95%CI 0.25-0.95）。

下表是全球和中国区亚组患者的疗效对比，可以看出无论是长期还是短期疗效，中国人群的获益都更多一些。

安全性方面，与全球人群一致，联合可乐组合，G3-5 治疗相关 AE 发生率明显提高（分别为 70.5% 和 35.3%）。

对于中期肝癌患者，TACE 联合可乐组合是目前疾病控制率最高，疾病进展率最低的方案中，也已经在临床上被广泛应用，特别是用于不可切除肝癌患者的转化治疗和可切除患者的新辅助治疗。

介于目前的 OS 数据还没有成熟，中位 OS 数值还没有达到，期待该研究进一步随访的结果，主要是看 OS 的获益趋势能否进一步维持。

TALENTACE 是入组的是中、高肿瘤负荷（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的中期肝癌和部分晚期肝癌（仅 Vp1-2 型门静脉癌栓）患者。研究采用的是开放标签的设计，342 例患者按照 1:1 的比例随机接受按需 TACE 联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）系统治疗或按需 TACE 治疗。治疗组先做 TACE，在至少 2 周之后开始 T+A 治疗；在 T+A 治疗期间，根据影像评估的结果，穿插按需的 TACE 治疗。两组的按需 TACE 不限定总次数。

这项研究在中日两国开展，但绝大部分患者在国内入组，占 90%，从而约 80% 的患者是乙肝相关肝癌。研究可以入组远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的晚期肝癌，但比例只有 2% 左右，因此可以认为入组的基本上是不可切除的早期或者中期肝癌。

研究采用的是双主要终点设计。 在本次的报道中，主要终点之一“TACE 特异的 PFS（RECICL 标准）”被显著延长。在这个标准中，“不可 TACE 治疗的进展（unTACEable progression）”才被判断为肿瘤进展，包括这么多标准：

• 肝内肿瘤进展，即使用 RECICL 标准（类似于 mRECIST 标准）评估的肿瘤直径较基线增大超过 50%；
• TACE 治疗失败或抵抗：经过连续两次 TACE 治疗的病灶仍有一半以上的活性；或者连续两次都出现了肿瘤数量无法量化的增加；
• 出现肝外转移；
• 血管癌栓进展；
• 肝功能恶化至 Child-Pugh 8 分或以上。 在中位随访 26 月后显示，TACE 基础上联合使用 T+A，可以显著延长 TACE 特异的 PFS（11.3 vs 7.0 月，HR=0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.009）。

RECIST v1.1 标准评估的 PFS 也被显著改善（10.3 vs 6.4 月，HR=0.64，95%CI 0.50-0.82）。

这两种标准评估的 PFS 在数值上相差不到 1 月，这提示繁琐的”TACE 特异的 PFS“标准的应用价值可能比较有限。此外，联合 T+A 也增加了治疗的有效性。使用 RECICL 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 81.3% 和 66.7%；使用 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 49.1% 和 33.9%。

总生存期（OS）是另一个共同主要研究终点，目前 OS 的数据还没有成熟（出现了 38.6% 的事件数）。两组的中位 OS 值已经出现了，分别为 34.5 和 35.4 月，但 OS 还没有显示出获益的趋势（HR=0.96，95%CI 0.68-1.34，P=0.793）。

治疗安全性方面基本上符合预期，两组的 3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 60.8% 和 40.5%，严重不良事件（SAE）的发生率则分别为 40.4% 和 23.7%。研究者还是有些担心 TACE 和贝伐珠单抗交叉使用时的安全性，治疗组的患者在接受 TACE 治疗至少 14 天后才开始使用 T+A 治疗，但这种做法已经比同类的 EMERALD-1 研究积极很多了。在 EMERALD-1 研究中 TACE 只跟免疫治疗联合，在 TACE 结束之后才开始贝伐珠单抗治疗。从 TALENTACE 研究中治疗组的安全性数据看，EMERALD-1 联合治疗模式确实显得过于谨慎，贝伐珠单抗跟 TACE 联合使用的安全性没有问题。

从 TALENTACE 结果的公布，可以衍生出一些话题。

需要使用 TACE 特异的 PFS 作为中期肝癌的研究终点吗？

可能并不需要。TACE 特异的 PFS 的提出意义在于尽量让中期肝癌患者充分接受 TACE 治疗，而不要因为过早评估为疾病进展，从而让患者失去再次 TACE 的机会。不过，对于肿瘤负荷较大的中国患者，不管是 CARES-005 还是这项研究，TACE 特异的 PFS 在数值上与 RECIST v1.1 标准评估的 PFS 差异并不大。在系统治疗疗效有限的靶向治疗时代这个标准也许有意义，但现在系统治疗更加强效了，让 TACE 治疗疗效一般的患者尽早接受强效的系统治疗也许并不是坏事。并且，TACE 特异的 PFS 在评估上主观性更强，且需要结合患者的肝功能来综合评估，使得中心影像评估的操作变得困难。原版方案里使用的是中心影像评估 PFS，后来改成了研究者评估，可能也是因为操作困难导致方案修改。

OS 获益不明确，那中期肝癌还需要 TACE 联合系统治疗吗？

下表列出了目前 4 项同类研究的疗效和安全性数据，需要注意的是，目前的 OS 数据都没有成熟。

对于中期为主的肝癌，在 TACE 治疗基础上增加靶向和免疫治疗，都可以看到 ORR 和 PFS 的提升，但 OS 能否显著改善，目前还无法下结论。如果 OS 获益不明朗，在临床实践中，我们还要不要让中期肝癌患者接受 TACE 联合系统治疗？有这些问题需要进一步回答：

• 联合系统治疗时，按需 TACE 的次数可以减少吗？ 如果可以减少的话，也算是提高了及早联合系统治疗的价值，毕竟减少 TACE 的次数可能会减少肝功能的损伤，可惜本研究目前没有报道这个数据。LEAP-012 研究中 TACE 的次数有减少的趋势，EMERALD-1 研究中 TACE 次数没有减少。
• 联合系统治疗是否可以让更多的患者获得了转化手术的机会？ 目前的报告没有提供后续治疗的数据。当然，在临床试验中患者在疾病进展之前选择了手术治疗也不被鼓励，而且目前的随访时长也看不出转化手术带来的生存获益的拖尾效应。
• 联合系统治疗是否影响患者的生活质量？ 从目前的临床经验和其他研究的数据看，T+A 治疗相关的不良反应对患者的生活质量影响相对较小。IMbrave050 中也显示，与不用药相比，T+A 治疗对患者生活质量影响也不大（ Kudo M, et al. ASCO 2023 abs4002 ）。如果本研究能证明，联合 T+A 治疗在提高治疗有效率和推迟疾病进展的同时，可以伴随患者生活质量恶化推迟甚至观察到部分患者生活质量改善的话，那即使两组的 OS 没有差异，联合治疗也是有意义的。期待后续能看到这个次要终点的数据。
• 对于高肿瘤负荷（肿瘤数量和肿瘤最大径之和超过 12）的患者，有 OS 获益趋势吗？ 目前的报道还没有提供这一亚组的分析结果。同类的 LEAP-012 研究中，肿瘤负荷较大的患者更容易从联合系统治疗中 OS 获益。EMERALD-1 研究近期公布了 6-and-12 标准分层的结果（ Erinjeri JP, et al. ASCO 2025 abs4083 ），显示了肿瘤负荷超过 12 的患者，TACE治疗的 ORR 只有3.6%（1/28），中位 PFS 4.8月。对于这些肿瘤负荷特别大的患者，可以定为不适合TACE（TACE unsuitable）的人群，及早联合系统治疗，甚至直接选择系统治疗（待肿瘤负荷降低后再 TACE）值得探索。

不可切除的中期肝癌的标准治疗（SOC）会改变吗？

近期，借助 LEAP-012 研究的中国亚组的数据，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）与 TACE 联合已经获批了不可切除的非转移性肝癌的适应证。目前没有看到该研究更新随访的结果，如果能做到有 OS 获益的话，那 TACE 联合可乐组合应该会成为中期肝癌的 SOC。其他方案能不能成为中期肝癌的标准治疗，也一样要等待成熟的 OS 结果。至于目前的中期肝癌患者，还需要考虑有没有缩瘤需求（如临界可切除状态，治疗目标是肿瘤缩小后手术切除）或延缓 PFS（肿瘤负荷特别大，在进展后可能失去后线治疗机会）是否具有意义，具体请参考前文的讨论。

2025 年 5 月 29 日，泽尼达妥单抗（zanidatamab，曾用名：ZW25，商品名：百赫安）被通过附条件批准用于既往接受过全身治疗的 HER2 高表达（免疫组化染色 3+）的不可切除、局部晚期或转移性 BTC。这项批准基于的是HORIZON-BTC-01 研究，这是一项全球多中心的单臂的 IIb 期研究，评估的是该药物用于既往至少接受过含吉西他滨治疗的 HER2 阳性 BTC 后线治疗的疗效和安全性。我们中心的樊嘉教授和 MSKCC 的 James J Harding 教授共同牵头完成了这项研究。此前，该研究的主要结果已经 发表在 Lancet Oncology 杂志上00242-5/abstract)。

泽尼达妥单抗是一种抗 HER2 的双特异性抗体，通过两个不同的抗原结合域靶向 HER2，包括 HER2 二聚化结构域和细胞外近膜结构域，从而达到更强效的抗 HER2 作用。前期的 I 期临床试验00621-0/abstract)入组了22 例 BTC 患者，客观缓解率（ORR）38%，显示出了不错的抗肿瘤作用。

关键研究结果

HORIZON-BTC-01 研究入组的是经过了原位杂交确认 HER2 扩增（包括免疫组化 3+ 和 2+）的不可切除或晚期 BTC 患者。这些患者至少接受过吉西他滨为基础的化疗但出现了疾病进展。泽尼达妥单抗的使用方式是 20mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次。研究总共入组了 80 例 HER2 阳性患者，其中免疫组化染色 2+占 23%、3+占 78%，胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌分别占 51%、29% 和 20%。 在中位随访 12.4 月后，主要终点方面，中心影像评估的 ORR 为 41.3%；有效的患者，起效非常迅速，中位至缓解时间 1.8 月；中位缓解持续时间（DOR）12.9 月。疾病控制率 68.8%，中位 PFS 5.5 月。

在 2024 年的 ASCO 会议上，该研究公布了进一步的随访结果（Pant S, Fan J, et al. ASCO 2024 abs 4091），中位 DOR 达到了 14.9 月。

中位生存期（OS）则达到了 15.5 月（95% CI 10.4-18.5 月）。患者的生存时间与 HER2 表达相关，免疫组化 3+和 2+的患者的中位 OS 分别为 18.1 和 5.2 月。

对于后线的 BTC 患者，ORR 能达到 40% 以上，中位 OS 可以超过 1 年，算是非常亮眼的数据了。这些疗效数据在同类药物中都做到目前的最好水平。

药物治疗的耐受性很好，3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率只有 18%，最常见不良事件包括腹泻、输液反应和心脏射血分数下降。没有发生 4-5 级的 TRAE。

总结

目前，该泽尼达妥单抗正在开展确证性的 III 期研究（HERIZON-BTC-302），评估其与 GC 化疗和免疫治疗联合作为不可切除 BTC 的一线治疗的可行性，对照组则是目前的标准治疗（GC 化疗联合免疫治疗）。以往没有接受过抗肿瘤治疗的 HER2 阳性患者可以到我们门诊接受筛选，参与该研究。 我曾经讨论过，虽然指南推荐对不可切除 BTC 患者进行肿瘤基因检测，但因为阳性率很低，药物可及性也不好，所以大多数情况下基因检测的帮助并不大。但 HER2 检测做免疫组化就可以完成，不需要支付昂贵的基因检测费用，便利性不错。目前，国内已经有了获批治疗 FGFR2 融合/重排的佩米替尼【链接】；治疗 IDH-1 突变的艾伏尼布【链接】（国内获批适应证，但可以买到）；现在又多了一个针对 HER2 高表达的泽尼达妥单抗。随着时间推移，BTC 的精准治疗的版图慢慢开始显露了出来。

病例报告

这里分享我们中心入组了一例受试者。患者中年男性，肝穿刺活检确诊为晚期肝内胆管癌。一线接受了 GEMOX 化疗联合 PD-1 单抗和仑伐替尼治疗后，出现了肿瘤进展和梗阻性黄疸，接受了经皮肝穿刺胆管引流（PTCD）治疗。因为肿瘤组织 HER2 免疫组化染色 3+，在接受充分的减黄治疗后，孙惠川教授推荐他参加了这项临床试验。

这个患者在治疗后很快出现了肿瘤缩小，影像评估为部分缓解。最难能可贵的是，肿瘤缩小后对胆道的压迫减轻，他成功拔除了 PTCD 引流管，生活质量得到了明显的改善。在治疗 1 年多后，治疗出现耐药，肿瘤进展。但当时全身其他部位影像学找不到转移灶，他后来还接受了手术切除。

这个患者的不良反应也比较轻微，主要不良反应是输液反应和腹泻。

写在最后：参与了一项新药临床试验，这项试验让一个新药获批上市，是挺值得高兴的一件事。这里衷心感谢入组患者和家属的付出和信任。

不可切除/晚期 BTC 治疗的进步

近年来晚期 BTC 的系统治疗取得了一些进步。

1. 两项大型的 III 期研究（TOPAZ-1 | KEYNOTE-966）显示，在吉西他滨联合顺铂（GC 方案）化疗的基础上，增加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗可以显著延长患者的中位生存期（OS），GC 化疗联合免疫治疗已经成为了晚期 BTC 的标准治疗；免疫治疗的出现让少部分患者争取到了长期生存的机会，而这些长生存的病例不一定都是 dMMR/MSI-H 的病例。
2. 有早期的临床试验显示，在化疗和免疫治疗基础上联合抗血管靶向治疗（例如贝伐珠单抗、仑伐替尼或安罗替尼），可以提高客观有效率（ORR）或延长无进展生存期（PFS），但是否能延长 OS 还不确定。因为有了靶向+免疫+化疗（“靶免化”）的强效治疗，少部分初始不可切除的 BTC 患者在治疗后肿瘤降期，可以获得手术切除的机会（转化后手术切除），这些患者也争取到了长生存的可能。
3. BTC 作为一种腺癌，也受益于其他腺癌（如肺癌、乳腺癌和结直肠癌）治疗的进步，开始走向精准治疗。部分 HER2 高表达/扩增、IDH1 突变、FGFR2 融合/重排的患者可以用上针对性的靶向治疗药物。

现状依然不乐观

尽管在化疗基础上增加免疫治疗可以延长患者生存，但中位 OS 的延长不足 2 个月，患者的中位生存期还停留在 1 年左右的水平，这表明大部分患者的获益不多。虽然化疗联合免疫治疗让少数患者获得了长期生存的机会，但 TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究的长期随访中，接受化疗+免疫治疗的患者，3 年生存率依然约为 15%，这个数据仍然远低于预期。回顾 2010 年报道的 ABC-02 研究，接受 GC 化疗的患者 mOS 11.7 月，到现在联合免疫治疗，mOS 也不足 13 月。由此可见，这十多年来，不可切除 BTC 的生存时间延长幅度实在是太小了。

然而，免疫治疗依然具有重要意义。它在几乎不影响患者生活质量的前提下，延长了生存期，并为部分患者带来了长期生存的机会。

化疗和免疫治疗基础上的加减

联合抗血管靶向治疗

如上所述，抗肿瘤血管生成在 BTC 的治疗肿瘤显示出了治疗价值。II 期的 IMbravev151 研究（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 化疗+阿替利珠单抗）中，在化疗和免疫治疗的基础上，增加贝伐珠单抗只观察到了 PFS 的改善，OS 则没有改善。但个人认为，对于 BTC 患者，PFS 的改善可能依然具有临床意义。延缓肿瘤进展，可能会推迟肿瘤相关症状和胆道并发症的出现，从而帮助患者维持生活质量。 目前临床上使用得比较多的“靶免化”方案还缺少随机对照研究提供的 I 类证据，但在临床上广泛应用，可能不少医生也是基于这个考虑。增加了靶向治疗提高了 ORR，可能有助于缓解肿瘤相关的症状；延缓了肿瘤进展，也会延缓了肿瘤相关症状的发生。但在化疗和免疫治疗基础上增加仑伐替尼，能否提高 OS 还需要等待 ToLegend III 期研究（不可切除肝内胆管癌一线治疗：化疗+特瑞普利单抗±仑伐替尼 vs 化疗）的结果。此外，依沃西单抗（PD-1/VEGFA 的双特异性抗体）的 III 期研究 AK112-309（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+依沃西单抗 vs 化疗+度伐利尤单抗）本质上也是在检验在化疗和免疫治疗基础上增加抗血管生成治疗是否带来 OS 获益。这两项研究今年应该都可以完成受试者入组，预计明年会有结果公布。 多药联合治疗也给临床应用带来了新的挑战。对于接受“靶免化”方案且疗效显著的患者，难以明确区分各药物的疗效贡献。因此，在 6-8 个周期的化疗后，是否停用吉西他滨和奥沙利铂（或顺铂）成为一个难题，因为无法确定疗效主要归因于化疗还是抗血管靶向治疗。

一线治疗能否去化疗？

目前，在一线治疗中完全去除化疗尚不现实。在“靶免化”方案中去除化疗，客观缓解率会显著降低。然而，在临床实践中，对于一般状况较差（PS 评分 2 分）、合并严重肝硬化或高龄的患者，可以考虑尝试不包含化疗的治疗方案，但此类方案不宜作为临床常规。 存在靶点变异的患者，有研究尝试去除化疗。FGFR2 融合/重排的患者接受抗 FGFR2 的疗效还是挺好的。PROOF 301 研究曾尝试给这样的患者一线使用抗 FGFR2 治疗，结果该研究被提前终止。原因在于抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。针对 HER2 扩增/高表达人群，一线治疗的去化疗方案也在探索中，包括目前正在开展的 HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01 研究。 综上所述，即使患者存在可干预的靶点，根据目前的证据，在常规一线治疗中，仍不推荐采用去除化疗的治疗方案。

并发症的管理和生活质量的维持

无论系统治疗取得何种进展，只要有肿瘤进展，并发症的处理始终是胆道癌患者管理中的难题。随着患者 mOS 的延长，并发症管理的负担将持续增加，因此需要不断优化管理策略。由于涉及多种治疗方式，多学科团队（MDT）的参与至关重要。

• 胆道并发症的管理： BTC 在治疗过程中极易发生梗阻性黄疸，因此需要尽早识别，并及时、彻底地进行胆道引流。治疗方式可根据各中心的习惯选择经皮经肝胆道引流术（PTCD）或内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。胆道并发症处理不当可能危及患者生命，对于合并胆道感染的患者，处理的时效性尤为重要。
• 症状的管理： 症状管理包括腹痛、腹胀、乏力、厌食和顽固性腹水等，临床上需要借助药物、放疗、穿刺引流等多种手段来缓解症状。
• 支持治疗： 此外，如果患者出现进食困难，需要鉴别消化道症状是由药物治疗的不良反应引起，还是由疾病进展所致，并据此调整治疗方案。治疗过程中，还应鼓励患者进行适度运动，以延缓肌肉萎缩等。
• 生活质量的维持： 帮助患者维持生活质量同样至关重要。在约 1 年的中位生存期内，提高患者的生活质量应成为重要的治疗目标。鉴于绝大多数患者无法被治愈，在尽可能不影响生存期的前提下，应尽力帮助患者维持甚至改善生活质量。

二线治疗

化疗

目前，指南推荐的二线标准治疗为 FOLFOX 方案化疗。在 ABC-06 研究中，对于一线化疗失败的 BTC 患者，在最佳支持治疗的基础上加用 FOLFOX 化疗可带来临床获益，但 mOS 的延长不足 1 个月（6.2 个月 vs 5.3 个月，HR=0.69，P=0.031）。因此，尽管 FOLFOX 为二线标准治疗，但其临床应用很少。 此外，伊立替康脂质体的二线治疗，疗效也不明确。两项随机对照的 II 期研究结果出现了矛盾的结果，来自韩国的 NIFTY 研究显示了在氟尿嘧啶的基础上增加伊立替康脂质体可以改善 OS 和 PFS；而另一项来自德国的 NALIRICC 研究则没有观察到 PFS 或 OS 的改善。因此，伊立替康脂质体作为二线治疗时的有效性还需要进一步评估。

靶向治疗

尽管不少指南或共识已经推荐晚期 BTC 患者接受肿瘤基因检测，以帮助选择针对性的靶向治疗。然而现实有很多无奈，一方面，阳性率低，大部分患者没能通过基因检测筛选可干预的靶点；另一方面，即使检测到有可干预的靶点，但药物的可及性也是很大的问题。所以，现阶段的肿瘤基因检测只能惠及很低比例的患者。

• IDH1 突变：肝内胆管癌 IDH1 的突变率比较高，但艾伏尼布在国内还没有获批适应证，用药费用也非常高，而该药物的抗肿瘤活性也相对一般，主要作用在于推迟肿瘤进展，而不是缩小肿瘤。
• FGFR2 融合或重排：携带此类变异的患者可以使用佩米替尼，该药物在国内已经获批上市，但可惜使用费用昂贵，但好在国内有不少抗 FGFR2 的新药临床试验可以参加。
• HER2 扩增或高表达：胆囊癌和肝外胆管癌患者较高的 HER2 阳性率，肝内胆管癌的阳性率则相对较低。抗 HER2 有很多选择，但都没有获批适应证，例如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗（DS-8201）或吡咯替尼等。近期，泽尼达妥单抗（靶向 HER2 两个位点的抗体）可能也会在国内获批上市，成为这部分患者的二线治疗选择。
• 其他更罕见的靶点变异可以参考 ESMO 指南更新或 NCCN 指南的推荐。

总结

尽管近年来 BTC 的系统治疗取得了一些进展，但这些进展对于患者和家属而言还太过缓慢。对于临床医生、患者和家属来说，并发症的处理和患者生活质量的维持依然是 BTC 治疗中的重要组成部分。

在国际上，中期肝癌的标准治疗模式是：先使用 TACE 治疗，如果 TACE 治疗失败（肿瘤进展或对 TACE 治疗不再获益），不管他们有没有进展至晚期肝癌，则开始接受系统治疗。也就是说，中期肝癌的标准治疗模式是 TACE 序贯系统治疗。而这 3 项研究目前的结果都显示，与 TACE 作为一线治疗相比，在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）的获益还不确定（EMERALD-1 未公布 OS 数据，LEAP-012 和 CARES-005 则显示了 OS 的获益趋势）。这些结果可能会将中期肝癌的治疗模式改成 TACE 联合系统治疗的模式。

这些研究发现了什么？

前两项研究的主要发现可以点击链接（EMERALD-1 和 LEAP-012）跳转阅读，这里就不再赘述。CARES-005 研究显示，在 TACE 基础上增加阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合）也可以显著改善 PFS，并显示出改善 OS 的趋势。这里将三项研究的入组人群特征、主要疗效和安全性数据放在这里。

长期疗效：PFS 显著改善，OS 获益尚不确定

虽然这 3 项研究的入选人群、系统治疗方案和系统治疗与 TACE 的联合方式都不同，但均显示了在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著改善 PFS。LEAP-012 研究中 OS 的期中分析显示，TACE 基础上增加帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合），OS 有改善的趋势（HR=0.8）；CARES-005 也显示出了 OS 改善趋势（HR=0.87）；EMERALD-1 只提了一句，OS 的期中分析没有统计学差异，没有透露相关数据。既然 OS 的获益尚不明确，TACE 联合系统治疗能不能成为中期肝癌的标准治疗还需要进一步讨论。

此外，LEAP-012 研究还显示，在可乐组合系统治疗的基础上按需 TACE 治疗，TACE 治疗次数可以减少。在 EMERALD-1 研究中，因为按需 TACE 治疗只在前 4 个月与免疫治疗（度伐利尤单抗）联用，TACE 的次数并没有减少。 CARES-005 研究则没有报道 TACE 的次数。

那对于当前的不可切除肝癌患者——其中大部分是中期和晚期肝癌——要不要联合使用 TACE（或其他局部治疗）和系统治疗，并没有确切答案。但这其实是两个独立的问题，需要分别讨论：

• 中期肝癌：TACE 是标准治疗，需要在在 TACE 基础上评估要不要加上系统治疗；
• 晚期肝癌：系统治疗是标准治疗，需要在系统治疗基础上评估要不要加上 TACE（或其他局部治疗）。

短期疗效：有提高，但不同方案间存在差别

此外，在 TACE 的基础上增加系统治疗，短期疗效也毫无悬念地被改善，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）提高和疾病进展率（PD）降低。EMERALD-1 研究还显示，在 TACE 基础上增加免疫单药（度伐利尤单抗）治疗，也可以提升 ORR。

这些短期疗效能不能转化成长期的 OS 获益当然现在也无法判断，但优异的短期疗效数据也让不可切除肝癌的治疗转归提供了更多可能。对于具有转化治疗后手术切除潜能的不可切除/潜在可切除患者，这些局部联合系统治疗的方案显得非常有吸引力。值得一提的是，TACE 联合可乐组合成为了目前 DCR 最高（RECIST v1.1 和 mRECIST 评估分别为 89.5% 和 90.3%）和 PD 率（分别为 6.8% 和 3.4%）最低的治疗方案。

分段式联合，还是系统治疗基础上的按需局部治疗？

EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的联合治疗方式存在较大的差异。

• EMERALD-1 采用的是分段式联合。在前 16 周内，是在度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）的基础上联合按需 TACE（不超过 4 次）；在 16 周以后，则是度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗，不再使用 TACE。
• LEAP-012 研究中，则是在可乐组合治疗的基础上联合按需的 TACE 治疗（不超过 4 次）。 在国内的临床实践中，LEAP-012 的联合模式采用得更多，只是在系统治疗和首次局部治疗的前后顺序有一些差别。这种模式的潜在优势在于，对于系统治疗有效的患者，可以减少按需 TACE 的次数，从而减少对肝脏的损伤；部分不适合 TACE 治疗的患者（例如超过了 up-to-7 或 6-and-12 标准）在系统治疗后可能会肿瘤负荷降低，转化成适合 TACE 的状态。

EMERALD-1 研究中没有将贝伐珠单抗跟 TACE 治疗同期使用，主要依据来自于十来年前的一项研究。在那项 贝伐珠单抗与 TACE 联用的前瞻性研究中 ，两者联合出现了严重的血管不良事件。受这个研究影响，EMERALD-1 研究中，在 TACE 结束之后才开始使用贝伐珠单抗。

目前含贝伐珠单抗的治疗方案是晚期肝癌常用的系统治疗方案，包括贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（T+A 方案）和贝伐珠单抗联合信迪利单抗（双达方案）。那患者在接受这些方案治疗的同时，我们还需要担心增加 TACE 治疗的安全性吗？个人觉得可能不需要担心。其实 GO30140 研究已经很大程度上解决了贝伐珠单抗用于肝癌治疗的安全性问题，那就是治疗前通过食管胃镜检查筛查，将严重或未经处理的食管胃底静脉曲张的患者排除掉。在临床实践中，国内多家中心也累积了贝伐珠单抗联合免疫治疗的基础上，按需 TACE 或肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗的经验。在适合贝伐珠单抗治疗的患者中，联合应用TACE 的安全性可能已经不是问题，但是还缺少前瞻性的数据。这里也要期待同类的 TALENTACE 的安全性数据。

因此，不管使用何种系统治疗，在这基础上穿插按需的局部治疗，可能是更加符合临床实践并且兼具安全性的联合治疗方式。

临床上该如何用？

肿瘤负荷比较小的患者，可以考虑续贯治疗

如果患者肿瘤负荷比较小，可以选择 TACE 续贯系统治疗（适合于中期肝癌）或者系统治疗基础上的按需局部治疗（适合于晚期肝癌），从而减少不良反应的暴露。

• 对于 up-to-7 或 6-and-12 标准以内，肿瘤负荷较小的中期肝癌，可以先行 TACE 治疗。TACE 可以让其中部分患者获得很好的缓解；待 TACE 治疗失败（肿瘤进展、治疗抵抗或者不能耐受）再接受系统治疗；
• 肝内肿瘤负荷较小的晚期肝癌患者（如肝内肿瘤不超过 50%、门脉癌栓范围不是特别广泛者），可以先行系统治疗，根据治疗的反应（影像学和肿瘤标志物的变化），再增加按需 TACE（或其他局部治疗）。对于肿瘤负荷特别小的晚期患者，因为存在多线治疗的可能，一些治疗失败率更高的方案也可以考虑尝试，例如 PD-1 抗体单药治疗，从而尽量减少于副作用的暴露。

肿瘤负荷较大的患者，需要考虑联合治疗

部分患者肿瘤负荷较大——例如肝内肿瘤已经超过了全肝的 50%，或者是合并了 Vp4 型的门静脉癌栓的患者——如果一线治疗后肿瘤出现进展，则可能面临肝功能失代偿、失去后线治疗机会的风险，进展后生存期（PPS）比较短。对于这些试错成本太高的患者，如果肝功能允许，可以考虑一线联合使用局部治疗和系统治疗，从而利用联合治疗在 PFS 方面的优势。但肿瘤负荷特别大的患者，可能也不适合 TACE 治疗，这种情况下 HAIC 应该是很好的替代。

从 LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的患者会更多从系统治疗获益。这符合我们的临床印象。肿瘤负荷很小的患者，TACE 治疗的疗效更加确切，TACE 进展后也有很多的治疗选择；而肿瘤负荷比较大的患者，一方面 TACE 治疗的疗效会有下降，在进展之后可能因为肝功能恶化，失去抗肿瘤治疗的机会。

一些患者也不能耐受 HAIC 这样的局部治疗，则可以考虑酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 PD-1 抗体这些 DCR 率较高、PD 率较低的系统治疗。因为 TKI 联合 PD-1 抗体（如双艾组合或可乐组合）DCR 达到了 85% 左右，PD 发生率相对较低，可以考虑不加上局部治疗；对于使用贝伐珠单抗联合免疫治疗或者双免疫治疗的 PD 发生率达到了 20% 甚至更高，对于肿瘤负荷较大者，建议还是增加局部治疗，以提高 DCR，降低 PD 率。

潜在可切除的患者，可以考虑联合治疗

临床上，部分患者的肿瘤处于临界可切除状态（肝内肿瘤负荷不太大、癌栓范围不太广泛或者只是寡转移），在治疗后存在较大的可能获得 R0 切除的机会。这些患者宜选择局部联合系统治疗，利用联合治疗的 ORR 优势，以尽快缩瘤，及早获得手术机会。但联合治疗时的安全性还需要重视，避免出现肿瘤缩小满意，但患者肝功能受损，无法耐受手术的情况。

这些疗法会获批中期肝癌的适应证吗？

这还要看监管部门是不是认可 PFS 作为中期肝癌研究可接受的终点。如果只看到 PFS 的显著获益，OS 仅有获益趋势的话，监管部门能不能认可就不好说了。进一步地，回答 PFS 是不是中期肝癌可接受的替代研究终点，那还是要问延缓肿瘤进展对于中期肝癌患者有没有临床意义。 如上讨论，对于肿瘤负荷较大的患者，进展后会面临肝功能失代偿的风险。对他们而言，PFS 获益是有意义的，可能转化成 OS 获益。LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准的患者，与不超过者相比，OS 的获益看起来更多一些。 如果进一步随访，OS 有了成熟的数据，但只是显示出了改善的趋势，但没有达到预设的统计学差异，FDA 等监管部门会怎么看？这可能会引起新的讨论，要评估 OS 改善的趋势达到多少的水平具有临床价值。OS 的 HR 值在 0.9、0.8 还是 0.7 的水平才受认可，可能需要临床医生讨论才能确定。也许这两项研究和其他的同类的研究会招致 FDA 召开 ODAC 会议来评估 PFS 获益的临床价值也说不定。我推测，如果在 OS 的最终分析中，HR 还能维持 0.8 的水平，FDA 应该会批准可乐组合联合 TACE 用于中期肝癌的一线治疗。但在近期更新的 ESMO 肝癌实践指南中，在临床试验终点选择方面，欧洲学者似乎并不认可中期肝癌将 PFS 作为主要研究终点，他们坚持认为中期肝癌还是要选择 OS 作为研究的主要终点。现在的猜测都太早，还是等待一两年后 OS 的数据成熟和其他同类研究的结果吧。下表列出了一些同类研究，在有更多的数据揭晓后，讨论上面的这些话题应该会更有意思。

发病率和流行病学

• 考虑到肝癌发病与慢性肝病相关，推荐婴儿在出生时普遍接种乙肝疫苗 [II, A]。乙肝病毒 (HBV) 和丙肝病毒 (HCV) 感染者应尽早抗病毒治疗 [III, A]。
• 所有伴有活动性 HBV 感染的肝癌患者均推荐抗病毒治疗 [II, A]。
• 对合并活动性 HCV 感染的肝癌患者，通常推荐接受直接抗病毒药的治疗，但时机应个体化 [IV, B]。

筛查

• 如果肝功能和合并症允许抗肿瘤治疗，建议对所有肝硬化患者进行 HCC 监测，无论其病因如何 [II, A]。

• 建议对 HCC 风险评分（例如 PAGE-B 评分系统）中、高风险的乙肝患者在开始抗病毒治疗时，进行 HCC 监测 [II, A]。
• HCC 监测应包括每半年一次肝脏超声检查（如果可行，也可以 CT 或磁共振检查），联合或不联合甲胎蛋白（AFP）检查 [II, A]。
• 液体活检和循环肿瘤 DNA 分析目前不推荐用于 HCC 监测 [IV, D]。

诊断、病理学和分子生物学

诊断

• HCC 的诊断应包括病史、体检、实验室、影像学和组织学检查 [III, A]。
• HCC 的诊断应基于组织学检查和/或增强影像检查（包括增强 CT、增强 MRI 和超声造影） [III, A]。
• 对于 HCC 高风险患者，通过 CT 或 MRI 进行诊断时，可以结合肿瘤大小、非边缘动脉期强化、外周廓清、包膜强化和肿瘤外形等影像学特征 [IV, B]。
• 对于 HCC 高风险患者，通过超声造影（CEUS）进行诊断时，可以结合非边缘动脉期强化和延迟（>60 秒）且轻度廓清等影像学特征 [IV, B]。

病理学

• 对于没有肝硬化、低风险或没有已知 HCC 风险因素的患者，建议进行组织病理学确认（通过从肝脏或转移灶获取组织活检）进行诊断 [IV, A]。
• 晚期 HCC 患者开始系统治疗前建议进行组织病理学诊断 [III, A]。

• 对于肝细胞-肝内胆管混合型肝癌，应进行基因检测 [IV, A]。

• 为促进生物标志物研究，建议对参加临床试验的所有患者进行肿瘤活检 [IV, A].

• 除了罕见的家族性 HCC 病例或在遗传咨询后怀疑有遗传性肝病的情况 [IV, B]，不常规推荐在诊断时进行系统的种系遗传检测 [IV, D]。
• 不推荐液体活检和 ctDNA 分析用于 HCC 的常规临床诊断 [IV, D]。

分期和风险评估

• 建议进行 HCC 分期以优化治疗方案，应包括肿瘤范围、肝功能、门脉高压、AFP 和 PS 评分 [III, A]。
• 不推荐 FDG-PET 作为常规分期方式 [III, D]，但在某些情况下可能适合进一步评估 CT 或 MRI 上的发现 [IV, C]。

• 应通过 Child-Pugh 和/或 ALBI 评分系统评估肝功能 [III, A]。MELD-Na 应用于确定接受肝移植排队时的优先级 [IV, A]。
• 应根据 Baveno VII 标准，通过间接测量或通过经颈静脉途径以侵入性方式评估门静脉高压 [III, A]。
• 推荐使用 BCLC 分期系统来预测患者预后和确定治疗方案 [IV, A]。

下图是使用 BCLC 分期系统来决定治疗策略：

早期（BCLC 0 和 A 期）和中期（B 期）肝癌的治疗

• 强烈建议对早期和中期肝癌患者进行多学科团队 (MDT) 管理 [II, A]。

肝切除

• 对于单个肿瘤 >2 厘米且无门静脉高压的患者（BCLC 0-A 期），建议进行肝切除 [II, A]。
  • 建议对 Child-Pugh A 级肝功能且无明显门静脉高压或其他禁忌症的患者进行肝切除 [III, A]
  • 对于稳定的 Child-Pugh B 级肝功能和/或轻度门静脉高压的患者，可以考虑进行肝切除，但要仔细评估肝功能失代偿的风险 [III, B]。
• 对于不适合介入治疗的中期肝癌(BCLC B 期) ，手术切除可以作为可选择的治疗[II, A]。
• 对于合并肝硬化的肝癌患者，手术建议采用微创切除术 [III, A]。
• 对于极早期肝癌（BCLC 0）（单发肿瘤，直径不超过2 cm） ，推荐使用微波消融（MWA）或射频消融（RFA） [II, A]。
• 对于早期肝癌（BCLC A）中，MWA 或 RFA 可以作为手术切除的替代方案 [II, A]。
  • 切除或消融的选择应考虑技术限制，并应由 MDT 讨论 [III, A]。
• 对于不适合手术切除或作为肝移植（ OLT）桥接治疗，可推荐使用 MWA 或 RFA 治疗直径 3-5 厘米的孤立性肿瘤或多灶性疾病（≤3 枚肿瘤，且直径≤3 厘米）（BCLC A 期）[II, B]。

辅助治疗

• 不建议在手术切除或消融后使用靶向治疗或基于免疫治疗的联合治疗作为术后辅助治疗 [I, E]。

• 肝移植后不建议进行辅助治疗 [IV, E]。

肝移植

• 当预计复发率 <10% 且 5 年生存率达到 70% 时，建议对符合米兰标准的患者进行肝移植 [II, A]。
• 对于超出米兰标准的肝癌患者，也可以考虑使用 UCSF 标准来选择肝移植的受者 [III, B]。
• 在预期 5 年生存率 >50% 的患者中，肝移植的推荐度优于局部治疗 [II, B]。
• 当预计肝移植等待时间较长（>3 个月）时，可以为患者提供局部高剂量近距离放射治疗、立体定向放疗（SBRT）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉放疗栓塞（TARE）或热消融作为肝移植的桥接治疗 [III, B]。在等待肝移植的小肿瘤患者，TARE 的推荐度高于 TACE [II, A]。
• 对于接受了全身治疗（包括免疫治疗）且肿瘤情况符合移植条件的患者，可考虑肝移植，尽管末次用药的时间离肝移植越近，急性排斥反应的风险越大 [IV, C]。
• 不建议肝癌肝移植的患者常规转换为 mTOR 抑制剂 [I, D]。
• 肝移植术后 1 年以上发生的孤立性转移的患者，建议进行手术切除 [IV, A]。也可以根据转移灶的大小和位置推荐局部治疗 [IV, B]。
• 肝移植后发生多灶性复发或转移的患者，可以推荐小分子靶向药物（TKI）作为一线全身治疗 [IV, B]**.
• 对于 AFP ≥400 ng/ml 的患者，可以考虑在 TKI 后使用雷莫西尤单抗 [IV, B; 仅欧洲药品管理局 (EMA) 和食品和美国药监局 (FDA) 批准索拉非尼一线治疗后使用]。

放疗

• 在早期 HCC 中，对于不适合消融或在消融后复发的肿瘤（BCLC A 期），可以考虑使用 SBRT、质子治疗和高剂量近距离放疗作为热消融的替代方案 [II, B]。

血管内治疗

• 对于单发的直径 ≤8 厘米的肿瘤，如果不适合手术切除，选择性或节段性 TARE 可以作为一种替代选择（BCLC A 期）[III, B]。
• 对于中期 HCC（BCLC B 期），推荐使用药物洗脱微球（DEB）-TACE 或传统的碘油 TACE，DEB-TACE 可以最大限度地减少化疗的全身副作用 [I, B]。
• 在中期肝细胞癌 (BCLC B 期) 中，TARE [II, B] 或单纯栓塞 [II, C] 可被视为 TACE 的替代治疗。
• 在中期肝细胞癌 (BCLC B 期) 患者中，可考虑使用 TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗或 TACE 联合帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合治疗，但这些联合治疗的长期获益尚不确定 [I, C；未经 EMA 或 FDA 批准]。

• 不推荐 TACE 与 TKI 联用 [I, E]。
• 如果在第二次 TACE 治疗后未达到实质性的肿瘤坏死，应停止 TACE 治疗 [III, A]。
• 在临床试验之外，不能推荐基于未知预测价值的预后评分算法来选择患者进行首次或重复 TACE [III, D]。

• 应使用改良的 RECIST (mRECIST) 标准来评估中期肝癌局部治疗的疗效 [III, A]。

下图是不可切除/晚期肝癌的系统治疗策略：

晚期肝癌的治疗

一线系统治疗

• 对于肝功能良好且 ECOG PS 0-1 分的患者（BCLC B-C 期）：
  • 建议使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案） [I, A；ESMO 临床获益量表 (ESMO-MCBS) v1.1 评分：5] 或度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE 方案） [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：5]。
  • 对于门静脉高压的患者，强烈建议在开始使用 T+A 方案之前进行静脉曲张筛查 [IV, A]。
  • 可以推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合） [I, B；未经 EMA 或 FDA 批准] 或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y 方案） [I, B；未经 EMA 或 FDA 批准]。
  • 对免疫联合疗法有禁忌的患者，应考虑使用度伐利尤单抗 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；EMA 批准，未获 FDA 批准] 或 替雷利珠单抗 [I, A；未经 EMA 或 FDA 批准]单药治疗。
  • 对免疫治疗有禁忌症的患者，建议使用仑伐替尼 [I, A；通过 ESMO-MCBS v1.1 确定了与索拉非尼的非劣效性] 或索拉非尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

• 对于肝功能不佳和/或 ECOG PS ≥2 分的患者（BCLC D 期），建议采取最佳支持治疗，包括 SBRT 治疗疼痛 [III, A]。

二线系统治疗

• 接受了至少一种系统疗法后进展且肝功能良好且 ECOG PS 0-1 分的患者：
  • 应考虑使用瑞戈非尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后] 或卡博替尼 [I, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后]。
  • 对于 AFP ≥400 ng/ml 的患者，可以考虑使用雷莫西尤单抗 [I, B；ESMO-MCBS v1.1 评分：1；EMA 和 FDA 批准用于一线索拉非尼治疗后]。
  • 在一线仑伐替尼治疗后，应考虑使用索拉非尼 [IV, A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。
  • 在一线免疫治疗后，应考虑 使用仑伐替尼 [IV, A；未经 EMA 或 FDA 批准用于二线使用]。
  • 在一线免疫治疗后，可考虑 使用索拉非尼 [IV, B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

化疗

• 全身化疗尚未在随机试验中显示出对生存的改善，因此不建议使用 [II, D]。

治疗顺序

• 建议在免疫联合治疗或仑伐替尼后按顺序使用已获批上市的药物 [III, A]。

放疗

• 外放射治疗（EBRT）可应用于治疗骨转移引起的疼痛 [III, A] 或因 HCC 负荷高引起的肝脏疼痛 [II, A]。

临床试验的终点选择

• 主要病理缓解（MPR）应作为新辅助治疗的 II 期研究的主要终点，OS 作为次要终点 [V, A]。
• 无复发生存期（RFS）应作为新辅助治疗的 III 期研究的主要终点，MPR 和 OS 作为次要终点 [V, A]。
• RFS 应作为辅助治疗的随机对照试验（RCT）的主要终点，OS 作为次要终点 [V, A]。
• OS 应作为中期肝癌 RCT 的主要终点 [V, A]。OS 和无进展生存期（PFS）的共同主要终点也可以推荐，尽管不那么强烈 [V, B]。
• OS 应作为晚期肝癌 RCT 的主要终点，PFS 作为次要终点 [V, A]，不推荐作为共同主要终点 [V, D]。

疗效的评估和随访

• 存活的肿瘤应使用 CT 或 MRI 进行评估，并应定义为动脉期对比剂的摄取 [III, A]。
• mRECIST 可推荐用于评估局部治疗后的缓解或进展 [III, B]。
• 在日常临床实践中，可以推荐使用 mRECIST 标准来评估病灶活性，以帮助治疗决策 [III, B]。
• 对于接受过根治性治疗（手术或热消融）的患者，无论是否接受过辅助治疗，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强 CT 或增强磁共振来及早发现复发。在手术后的 2 年内，每 3 个月进行一次复查；5 年之内，每半年进行一次复查 [III, A]。
• 对于接受过局部治疗和/或全身药物治疗的晚期 HCC 患者，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强 CT 或增强磁共振每 3-4 个月进行一次肿瘤评估，以指导治疗决策 [III, A]。

二线及后线治疗可能是肝癌领域最强烈的未满足临床需求。 尽管肝癌的指南对二线治疗做了一些推荐，例如卫健委和 CSCO 指南都推荐一些抗血管生成靶向治疗（瑞戈非尼、阿帕替尼和雷莫西尤单抗）和 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗）作为二线治疗。但这些药物都是基于索拉非尼（少部分是含铂化疗）治疗失败的患者开发的，但目前晚期肝癌的一线标准治疗已经升级成了靶向联合免疫治疗。目前一线优选治疗在国内有 T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）、双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗）、双艾方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼），还有临床常用的可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）或者仑伐替尼联合其他 PD-1 抗体，很少有患者在接受索拉非尼作为一线治疗，因此二线治疗也需要相应更新。一方面，一线治疗接受过 PD-1/PD-L1 抗体联合靶向治疗的患者，二线更换另一个 PD-1 抗体，有效的可能性很低。另一方面，一线靶向治疗用过贝伐珠单抗、阿帕替尼或者仑伐替尼，而不是索拉非尼的患者，再换那些二线靶向治疗，有效的可能性也有很大疑问。 因此，一定程度上可以说临床患者的需求已经走到了指南前面，肝癌的二线治疗需要重新讨论。 去年，我曾经写过一篇日志，讨论了肝癌一线和二线系统治疗的推荐。因为篇幅关系、当时临床数据较少、临床经验有限等原因，没有展开讨论。随着靶向联合免疫治疗在肝癌一线治疗的广泛应用，治疗失败的患者累积越来越多，综合了跟多位同行的讨论，这里专门写一篇日志来详细讨论这个问题，希望能给患者提供一些帮助。

指南怎么说

卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》在正文中这么推荐：

ASCO 的肝癌系统治疗指南 推荐选择与前线治疗作用机制不同的药物，而不仅仅是不同的药物。这种说法更加精确一些，例如，不同的 PD-1/PD-L1 抗体算是不同的药物，但机制却相同。

临床考虑

因为缺少确切有效的二线治疗，因此，在选择二线和后线治疗时，需要考虑的因素会更多一些：

• 原发性耐药还是继发性耐药。 一般认为，治疗后短时间内（常常是 2 个月左右）就出现肿瘤进展，被认为是原发性耐药，这种情况建议尽早更换方案。如果是继发性耐药（即治疗后肿瘤至少稳定过一段时间），原方案可以考虑持续使用，在原方案基础上做一些调整。
• 是否寡进展。 如果原有病灶控制尚可，只是出现了少数病灶的进展，可以考虑不更换系统治疗方案，适当增加消融、肝动脉化疗栓塞（TACE）或放疗等方式处理新发病灶或增大的病灶。
• TACE 治疗抵抗的重新考虑。 国内的晚期肝癌患者常常接受过多次 TACE 或 肝动脉灌注化疗（HAIC），一线治疗失败的患者往往也 TACE 治疗抵抗了。但 TACE 治疗抵抗的病例，在疾病进展过程中，如果血供重新建立，并且距离上次 TACE 治疗已经有数月或更长，可以考虑增加 TACE 或 HAIC，以增加局部控制（按需治疗模式）。根据血供的情况也可以灵活选择 TACE 或 HAIC。
• 肿瘤学以外的因素。
• 患者的耐受性。在前线治疗时，临床医生要充分保护患者的肝功能。因为肝功能一旦失代偿，能不能逆转可能得靠运气；如果不能逆转，就会失去了后线治疗机会。
• 患者的经济承受能力也是非常重要的考量，特别是尝试未获批肝癌适应症的药物，治疗昂贵、无医保覆盖、有效性不确定，需要与患者及家属充分沟通。

如何去做？

对应于上述的临床考虑，二线及后线可以选择调整系统治疗方案和适当增加局部治疗。

调整系统治疗方案

因为缺少对照研究的数据，目前只能基于有限的临床数据、药物作用机制以及个人和同行的经验做出推荐。一般靶向联合免疫治疗进展后，无非就是更换靶向药、更换免疫治疗，或者两者都换掉。如果从已经获批肝癌适应症的药物来更换的话，靶向治疗的机制存在较大差别，可以做更换；而免疫治疗只有 PD-1/PD-L1 抗体获批，他们之间作用机制相似，更换的价值较小。

调整系统治疗方案的一般原则：

1. 含贝伐珠单抗的治疗方案进展之后，可以考虑使用 TKI 来替换贝伐珠单抗，其中仑伐替尼是首选。 但不建议反过来更换，即不建议 TKI 治疗失败的患者更换成贝伐珠单抗，除非是 TKI 不能耐受的情况。同样基于作用机理的不同，阿帕替尼或者安罗替尼进展后也可以考虑更换成仑伐替尼。
2. 如果没有特别禁忌，PD-1/PD-L1 抗体的使用建议延续至后线。 这样的做法有一些证据级别比较低的数据支持，即免疫治疗的跨线使用目前还缺少确切依据，还需要等待 IMbrave251 等研究的结果来回答。
3. 仑伐替尼联合 PD-1 抗体进展之后，考虑将免疫治疗升级成双免疫治疗。 仑伐替尼更联合 PD-1 抗体治疗进展后，可以考虑仑伐替尼更换为瑞戈非尼或者阿帕替尼。这种方案更换符合医保报销政策，但可惜很难见过换药后治疗缓解的案例。因此，这时需要考虑尝试更换免疫治疗，甚至使用一些未获批肝癌适应症的药物，包括 PD-1 抗体联合伊匹木单抗（CTLA-4 抗体），也可以考虑尝试双免疫治疗，例如卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4 双特异性抗体）或 QL1706 （CTLA4 和 PD-1 组合抗体）等。二线使用 PD-1 抗体联合伊匹木单抗治疗的有效性并不高，目前多项小型研究报道的 ORR 都在20%左右，但考虑到免疫治疗一旦有效，往往会长期获益，因此仍然值得尝试。关于双免疫治疗用于二线治疗的考虑，可以参考这篇文章的讨论。
4. 后线更换免疫治疗时需要将靶向治疗延续至后线。 上述更换免疫治疗的方案中，因为人群中存在较高比例的患者对免疫治疗抵抗，如果靶向联合免疫治疗直接更换成双免疫治疗，可能会有 40% 的患者面临再次疾病进展的风险。因此，如果患者可以耐受靶向治疗并且不是原发性耐药，建议还是将靶向治疗延续至后线，使用靶向联合双免疫治疗的方案。 这样一来，二线及后线的系统治疗形成了这样的推荐：

局部治疗的选择

联合增加按需的局部治疗仍然值得推荐。 对于有症状的骨转移或少数病灶的肺转移，放疗一般是常规。国内的肝癌患者往往肝内肿瘤经历了多次的局部治疗（TACE 或 HAIC），如果已经确定了是血管内介入治疗抵抗，也可以选择外放射治疗，不必反复尝试介入从而导致肝功能受损。此外，原病灶在系统治疗后完全坏死的情况下，新出现的病灶甚至可以手术切除或消融治疗。部分病人可能不一定是治疗耐药，而只是新发癌变。

加入临床试验

加入临床试验是接受在研新药的一种途径。目前也有不少适合于后线治疗患者的临床试验在国内开展。例如我们中心有针对 TIM3 及 PPARα 的免疫治疗；针对 GPC3 的 CAR-T 细胞治疗和 ADC 药物；针对乙肝表面抗原及甲胎蛋白的 TCR-T 细胞治疗；还有新的泛靶点的靶向治疗。此外，靶向 FGF19/FGFR4 通路的 ABSK-011 的初期数据也不错。患者在就诊时也可以跟医生讨论临床试验，以寻求新的机会。

总结

肝癌二线及后线治疗的选择是非常个体化的事情，需要充分评估前线治疗反应和耐受性，考虑肿瘤进展特征，结合患者自身的情况，帮助患者选择最有希望的二线治疗。

致谢： 本文的构思和书写受到了多位同行和朋友观点的启发，这里不一一致谢。

特瑞普利单抗是一个 PD-1 抗体，贝伐珠单抗是 VEGFA 抗体，使用方式分别是 240 mg iv q3w 和 15 mg/kg iv q3w；对照组索拉非尼口服，400mg bid。在今年的 CSCO 年会上，我们中心的史颖弘教授代表研究者做了大会报告，分享了该研究的主要结果。

这项研究主要在中国⼤陆开展，另外还有中国台湾的 3 家中心和新加坡的 2 家中心参与研究。 2020 年 11⽉ ⾄2022 年 1 ⽉期间，总共入组了 326 例未经系统治疗晚期 HCC 患者 ，按照 1：1 的比例随机接受特瑞普利单抗联合⻉伐珠单抗或索拉非尼治疗。

因为是在亚太地区入组的患者，所以 90% 的患者有乙肝感染背景；另外，BCLC C 期患者的比例近 80%，其中合并大血管侵犯的患者占 36.5%，肝外转移的患者占一半以上。因为样本量相对较小， 基线方面，联合治疗组的患者超过 65 岁的比例稍高（29.6% vs 14.0%），男性的比例稍低（82.7% vs 90.2%），其他基线特征基本均衡。

研究采用的是双主要终点设计，两个终点都达到了主要终点：

• 无进展生存期（PFS）方面，数据截⾄2022 年 8⽉ ，中位随访时间为 9.4 ⽉，与索拉非尼相比， 特瑞普利单抗联合⻉伐珠单抗显著改善 PFS（中位 PFS 分别为 5.8 月和 4.0 月，HR=0.69，95%CI 0.525-0.913，P=0.0086）。

• 总生存期（OS）是最终分析，数据截⾄2024 年 5 月，中位随访时间 1 6.4⽉，OS 也显著改善（中位 OS 分别为 20.0 月和 14.5 月，HR=0.76，95%CI 0.579-0.987，P=0.0394），P 值低于显著性的α界值 0.0484。从生存曲线看，联合治疗组的生存优势在 6 个月后开始显示，此后一直保持。

在所有的亚组分析中都显示出了联合治疗在 PFS 和 OS 方面的获益。 次要终点方面，RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 25.3% 和 6.1%，PD 率分别为 25.3% 和 25.0%。mRECIST 评估的 ORR 分别为 31.5% 和 7.9%，PD 率分别为 24.1% 和 25.0%。

联合治疗组和索拉非尼组的中位用药时间分别是 7 月和 4 月。不良反应方面，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 45.7% 和 52.4%，治疗相关的 SAE 发生率分别为 22.2% 和 17.7%。如果按照暴露校正的 AE 来计算，联合治疗组的治疗耐受性要比索拉非尼好很多。

整体而言，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性都符合我们的预期，跟目前已经在临床上广泛使用的“双达方案”（信迪利单抗联合贝伐珠单抗）基本一致。

这个治疗方案目前在等待监管部门的审批，此外还在等待审批的晚期肝癌一线治疗还包括神州细胞的相似组合，以及刚刚在 ESMO 会议上公布了研究结果的派安普利单抗联合安罗替尼（双安组合）。这些治疗方案与目前已经在临床上广泛应用的联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）相比，在疗效数据上大同小异。但对于国内的肝癌患者而言，多了一个选择，治疗费用降低，总归是好事。未来， O+Y 和 STRIDE 方案的双免疫治疗也可能很快会获批上市，临床上针对患者的具体情况，做个性化的联合或续贯治疗，很有吸引力。

今年 ESMO 年会上有至少 4 项肝细胞癌领域的研究结果值得关注，这是第 3 篇更新，敬请关注。前面的两篇是： （1）安罗替尼+派安普利单抗：晚期肝癌治疗又多了一项选择 （2）IMbrave050 最终结果阴性，肝癌辅助治疗回到了解放前

一直以来，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗手段，在 TACE 治疗失败之后才使用系统治疗。去年更新的美国肝病学会指南（AASLD）中，对于“不适合 TACE”治疗中期肝癌（主要是肿瘤呈弥漫性、浸润性或累及两侧半肝）患者，预期 TACE 疗效不佳或者栓塞相关的并发症较多，直接推荐使用系统治疗，但还缺少依据。临床治疗上，同样存在疑问。对于无法手术切除的中期肝癌，是等 TACE 治疗失败后再用系统治疗，在 TACE 治疗的同时就加上系统治疗，这个问题没有答案。今年年初的 ASCO GI 会议上公布的 EMERALD-1 研究部分回答了这个问题，但因为只看到了 PFS 获益，而 OS 没有获益，所以在中期肝癌的治疗上加上系统治疗还没有确定答案。

今年的 ESMO 年会上，相似设计的 LEAP-012 研究也公布了首个期中分析的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，入组的是中期肝癌或者是不可手术的早期患者，排除了门脉癌栓或肝外转移。共 480 例患者参加了本研究，这些患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合帕博利珠单抗及仑伐替尼（可乐组合） 或 TACE 联合安慰剂治疗。系统治疗跟 TACE 的联合方式是先开始系统治疗，在 2-4 周后开始首次 TACE 治疗。对于某个病灶，TACE 最多治疗 2 个周期，每位患者最多接受 4 个周期的 TACE 治疗，各个周期的 TACE 之间间隔至少 1 月。治疗组的患者接受仑伐替尼 8 或 12 mg qd 口服，帕博利珠单抗 400mg q6w 静滴。

研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点设计，在中位随访 25.6 月后：

• PFS 方面，本次公布的结果是 PFS 最终分析的结果。TACE 基础上增加可乐组合显著改善 PFS，两组的中位 PFS 分别为 14.6 月和 10.0 月（HR=0.66，95%CI 0.51-0.84，P=0.0002），达到了这个研究终点。亚组分析方面，几乎所有的亚组都可以观察到 PFS 的获益。

• OS 方面，大约 30% 的患者死亡，本次分析为 OS 的首次期中分析结果。TACE 基础上增加可乐组合显示出了 OS 改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.0867），两组的中位 OS 均未达到，1 年生存率分别为 89.0% 和 83.1%，2 年生存率 74.6% 和 68.6%。此次期中分析分配的α值是 0.0012，因此，OS 这个终点目前还没达到。从生存曲线的趋势来看，对照组的患者中位 OS 可能可以达到 3 年以上。这跟以往中期肝癌患者的预期生存时间 30 个月有一些提升。因为 TACE 治疗失败之后的中期患者会选择系统治疗，因为系统治疗的进步，TACE 续贯系统治疗的中位 OS 也应该有一定程度的延长，因此对照组的数据会变得更好。

  

TACE 基础上联合可乐组合有效地提高了客观缓解率（ORR）和降低了疾病进展率（PD）。RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 46.8% 和 33.3%，PD 率分别为 6.8% 和 14.8%；mRECIST 标准评估的 ORR 分别达到了 71.3% 和 49.8%，PD 率分别为 3.4% 和 12.8%。PD 率低至 5% 左右，这是在肝癌的大型研究中看到的最佳数据。

如果把 LEAP-002 研究中可乐组合应用于中晚期肝癌的数据拉来一起对比，从 ORR 角度讲，可乐组合基础上增加 TACE 没有能起到 1+1=2 的效果，不良反应也没有完全累加；但从 PD 角度讲，联合使用确实有效降低了 PD 的风险。

因为 OS 的统计学结果还处在临界状态，所以亚组分析的结果值得关注。乙肝相关肝癌的亚组 OS 获益更多；而丙肝相关肝癌患者似乎没有获益。这跟此前的 LEAP-002 和 REFLECT 研究的结果可以相互映证，那就是乙肝相关肝癌似乎对仑伐替尼或免疫治疗的反应更好，而丙肝相关肝癌对仑伐替尼的反应差一些（相对索拉非尼）。此外，肿瘤负荷较大的患者可能会获益更多。研究里采用的是韩国宏教授等提出来的 “6 and 12”标准，即肿瘤数目加上最大肿瘤的直径之和超过6的患者，OS获益趋势更明显。这跟up-to-7标准也比较接近。

还有一些问题值得讨论：

• 对于中期肝癌患者，在 TACE 治疗的同时直接联合系统治疗，还是等 TACE 失败之后再用？本研究中，OS 的获益只显示出一定的趋势（HR=0.80），对于生存时间超过 3 年的中期肝癌，追求 OS 获益的统计学结果可能不太现实。因此中期患者，可以考虑积极一点，及早联合使用系统治疗。会议上的同期的评论也有相似的倾向。会议上没有公布两组 TACE 治疗的次数，如果系统治疗可以减少按需 TACE 的次数，这也可以成为积极联合系统治疗的理由。
• 对于其中一些患者，应该做得更加积极，特别是对推迟肿瘤进展和争取更高的缓解率这两件事有意义的患者。
  • 对于肿瘤负荷比较大的患者（如本研究中超过 6 and 12 标准的患者），如果肿瘤继续进展会威胁生命的话，在全身情况和肝功能允许的情况下，需要及早加上系统治疗；
  • 对于 部分潜在可切除的患者 ——例如肿瘤集中在半个肝叶，对侧肝脏没有肿瘤或者对侧的肿瘤在米兰标准以内——具有快速缩瘤需求，以获得根治性治疗机会的患者，这些患者需要考虑直接加上系统治疗以期充分缩瘤。
• 下面一个问题是，对于肿瘤负荷比较大的患者（例如超过了 up-to-7 或 6 and 12 标准），系统治疗是否可以部分取代 TACE 成为中期肝癌的一线治疗。这还需要看治疗组的 TACE 治疗次数有没有减少。如果 TACE 治疗次数显著减少，也能保持治疗组的 PFS 获益，那也许可以尝试在系统治疗进展或表现出进展趋势后再加用局部治疗。
• 因为帕博利珠单抗和仑伐替尼都不是中期肝癌获批的疗法，所以从监管角度讲，研究不需要疗效析因。但是在临床应用中，我们还是需要尝试给患者做减法。在不太影响疗效的同时，尽量减少药物的暴露引起的不良反应和经济学毒性。根据 EMERALD-1 研究的结果，我们初步知道，TACE 联合靶免治疗（贝伐珠单抗和度伐利尤单抗）可以延长 PFS，而联合免疫治疗单用不能延长 PFS，因此 PFS 的获益可能来自于其中的贝伐珠单抗靶向治疗。因为本研究没有 TACE 联合帕博利珠单抗的分组，所以我们无法做出相似的推论。也许先联合靶向治疗，在进展之后再考虑联合免疫治疗也是一个不错的选择？

这里将 LEAP-012 研究和 EMERALD-1 做一下横向对比。需要注意的是，两者的系统治疗和 TACE 的联合方式不同。前者是先用系统治疗，2-4 周后开始 TACE，后者是 TACE 同期使用免疫治疗，后续再加上靶向治疗。前者跟国内的实践更接近一些，又不完全符合目前的实践。目前实践中多是先用局部治疗，待不良反应恢复之后，增加系统治疗。期待后者公布 OS 的结果。

今年 ESMO 年会上有至少 4 项肝细胞癌领域的研究结果值得关注，这是第 2 篇更新，敬请关注。上一篇是： 安罗替尼+派安普利单抗：晚期肝癌治疗又多了一项选择

IMbrave050 研究是肝癌辅助治疗领域的重要临床试验。在这项研究中，接受了根治性手术或消融治疗、伴有高危复发风险的肝癌患者随机接受为期 1 年的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案辅助治疗或接受主动监测。在去年的 AACR 会议上公布的期中分析结果显示，与主动监测相比，T+A 辅助治疗显著改善了 RFS（HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012）。但从当时的 RFS 的生存曲线上看，治疗组在用药 1 年停药后生存曲线跟对照组呈现合拢趋势，因此我当时给出的结论也是，T+A 方案 推迟 而不是 减少 了复发。 在刚刚召开的 ESMO 年会上，该研究更新的 RFS 最终分析的结果，证实了这样的猜想。在中位随访 35.1 月后，T+A 辅助治疗的 RFS 获益出现了降低，两组各有 49% 的患者发生了 RFS 事件。两组的中位 RFS 分别为 33.2 月和 36.0 月（HR=0.90，95%CI 0.72-1.12）。两组的 RFS 曲线也完全合拢在在一起。

研究者对数据进行了进一步挖掘。如果将患者的肿瘤负荷按照 up-to-7 标准（肿瘤数目+最大肿瘤的直径）进行分类，超过 up-to-7 标准的患者的 RFS 出现了相对明显的改善（HR=0.84，95% CI 0.62-1.13，P=0.244）；而 up-to-7 标准以内的患者则没观察到 RFS 改善（HR=1.01，95% CI 0.70-1.46，P=0.973）。

这也是情理之中的事情。理论上讲，抗肿瘤治疗预防肝癌复发的主要的作用机理是针对肝内的播散肿瘤细胞，预防微转移灶长成肉眼可见的肿瘤，也就是说主要预防早期复发；晚期复发主要来自于新发的癌变，抗肿瘤治疗能起到的作用非常有限。超 up-to-7 的患者中位复发时间在 1 年左右（1 年内有一半的患者会复发），这些患者的复发刚好在 T+A 的使用期间以内，从而可能被药物治疗所预防；而 up-to-7 标准以内的患者，1 年复发率只有 20% 左右，即使 T+A 治疗有很好的预防作用，但反映在群体，疗效也会很有限。

截止到目前，OS 的结果仍然没有成熟，有 15% 的受试者死亡，本次报道了 OS 期中分析的结果。两组的分别有 54 和 46 例患者死亡，HR=1.26，95%CI 0.85-1.87，P=0.250）。因为治疗组有更多的患者死于不良事件或者其他原因（例如新冠），所以治疗组的生存显得不如对照组，但比第一次分析时的 OS 数据要好看了一些。还需要等待最终的 OS 分析结果。

在上次的数据公布之后，我给出的建议是：

在 IMbrave050 研究结果公布之后，以免疫为主的治疗确实被 AASLD 等指南推荐作为辅助治疗。但现在看来，指南需要重新考虑。虽然这项研究期中分析时 RFS 终点达到了预设的统计学差异，该研究可以算是一项阳性的研究。但最终分析的 RFS 结果不支持期中分析的 RFS 结果，而且 OS 也没有看到改善的趋势，因此，目前的数据还不支持将 T+A 方案用于肝癌术后辅助治疗。就这样，肝癌的辅助治疗一夜回到了解放前。对于高危复发患者，手术后的规范密切随访依然最为重要，必要时做 1 次 TACE 或 1-2 次 HAIC 以预防复发。

那些单独使用免疫治疗的临床试验能达到主要研究终点吗？我个人非常悲观。这些研究因为 RFS 事件数不足反复推迟了 RFS 结果的公布，但是这些研究中，患者早就完成了 1 年的辅助治疗，进一步延长随访等到的 RFS 事件则多为新发癌变，而这些新发癌变不太可能被免疫治疗所预防，何况免疫治疗早就已经停药。如果同类研究重新来过，也许这么做可能会让结果好看一些吧？

• 选择更加高危的患者入组研究，例如选择超过 up-to-7 标准的患者，这些患者在 1 年的药物暴露期间就有较高的复发率；或者通过 MRD 等技术筛选到的真正高危复发的患者。
• 考虑到这项研究中对复发的推迟作用主要来自于贝伐珠单抗，那如果降低每次贝伐珠单抗的剂量（例如从 15 mg/kg 下降至 5 mg/kg），但延长维持治疗时间，从而将同样的用药总量均分到 3 年甚至更长的时间。即使是推迟复发，但不至于让 RFS 曲线这么快就合拢在一起。

本研究中共入组了 649 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝癌患者，其中合并癌栓的患者占 41%，肝外转移的患者占 62%，80%以上具有乙肝背景。入组患者按照 2:1 的比例随机接受安罗替尼联合派安普利单抗治疗或者索拉非尼治疗。

研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点设计。 PFS 方面，双安组合显著改善了患者 PFS，两组的中位 PFS 分别为 6.9 月和 2.8 月（HR=0.53，95%CI 0.41-0.68，P<0.001）。

OS 目前是期中分析的结果，也已经达到了研究终点。两组的中位 OS 分别为 16.5 月和 13.2 月（HR=0.69，95%CI 0.52-0.92，P=0.0013）。

亚组分析的结果也基本上一致。

双安组合的治疗相对安全，≥3 级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率与索拉非尼基本相当，分别为 48.2% 和 47.4%。如果考虑到接受双安组合治疗的患者用药时间更长（两组的中位用药时间分别为 10 月和 4 月），那在暴露校正的 TRAE 比较的话，双安组合平均每月内发生的 ≥G3 TRAE 的发生率要比索拉非尼少不少（大约分别是4.8% 和11.9%）。

基于这项研究的结果，双安组合在国内获批用于晚期肝癌的一线治疗应该没有悬念，国内的患者又多了一项靶向联合免疫治疗的组合。 下表总结了一些联合治疗方案的疗效和安全性数据：

此外，还有两项 PD-1 抗体联合贝伐珠单抗的组合在国内即将获批。 今年的 CSCO 年会上，JS001-035-III-HCC/JUPITER-10 研究（晚期肝癌一线治疗：特瑞普利单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼）也将在公布主要结果；神州细胞的 PD-1 抗体联合贝伐珠单抗的组合在今年 ASCO 会议上公布了主要结果。这样一来，待获批的靶向联合免疫治疗总共有 3 项。很可惜的是，这些药物与目前已经获批的联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）在疗效数据上大同小异。但对于国内的肝癌患者而言，多了一个选择总不是坏事。

这些研究可能也是最后一批使用索拉非尼作为对照组的肝癌临床试验了，以后要开展的晚期肝癌的 III 期研究得选择贝伐珠单抗联合 PD-L1/PD-1 抗体或双免疫治疗作为对照组。从这以后，肝癌的一线领域将会迎来长久的沉寂，患者的预期中位生存期也将长时间停留在 20 个月左右的水平。

如果把这两项 III 期研究的数据拿过来对比，PD-L1 抗体和 PD-1 抗体之间是否存在优劣之分呢？近期有一些倾向性较强的宣传，可能会误导临床医生的选择。因此，有必要通过一篇日志来谈谈我的观点。这里先说结论：从临床试验的结果看，两者的疗效数据互有优劣，不支持谁优于谁的论断。

需要声明的是，不同的 III 期研究之间不宜过度比较，何况这两项 III 期研究在设计上还存在一些差别。

3 年生存率的争议

下表是两项研究关键疗效数据比较：

数据来源：1. Kelley RK, et al. Lancet 2023; 2. Finn RS, et al. ASCO 2024 #4093; 3. Oh D-Y, et al. NEJM Evid 2022; 4. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html

目前主要争论的焦点是，公司官网宣称，与对照组相比，度伐利尤单抗将患者的 3 年生存率提高了一倍 ；而帕博利珠单抗的在数值上没有明显改善 3 年生存率。挑选某个时间点上的比较好的数据进行宣传，存在对临床数据过度解读的嫌疑，显得不严谨。3 年 OS 率既不是研究预设的次要终点，也不是评估临床疗效的常用的关键数据。

此外，如果看 3 年生存率的绝对值的话，两个试验的试验组的数据其实基本相当。度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合 GC 的 3 年 OS 率分别是 14.6% 和 13%。形成了”度伐利尤单抗将生存率提高了一倍“的主要原因在于 TOPAZ-1 研究的对照组的数据更差，而 KEYNOTE-966 研究的对照组数据更好（两个对照组的 3 年 OS 率分别为 6.9% 和 11%）。造成两项研究对照组的 3 年 OS 率差别较大可能存在如下原因：

• 数值的偶然性。在随访到了 3 年时，两组的在组患者数都已经非常少了，都不到 50 例，而这里面少数几例患者的生存状态差异都会造成 3 年 OS 率的在数值上的较大波动；
• 两项研究治疗方式的不同导致了对照组疗效数据的差异。在 TOPAZ-1 研究中，治疗组和对照组的患者在接受最多 8 个周期的 GC 化疗后就停用了所有化疗药。对于对照组的患者而言，不管患者是否对化疗获益、是否能够耐受化疗，都会完全停药。在评述该研究时，我曾表达了该研究的化疗用药跟临床实践不完全一致。研究者找了一项来自韩国的回顾性研究来佐证维持化疗并没有给患者提供生存获益。然而，就在该论文中，尽管维持化疗没有出现统计学差异的获益，但从生存曲线来看，维持化疗还是提供了 PFS 和 OS 获益的趋势。而 KEYNOTE-966 研究中，吉西他滨的单药维持治疗是被允许的。8 个周期联合化疗结束后的吉西他滨单药维持化疗可能是 KEYNOTE-966 研究中对照组的 3 年 OS 率更好的原因。

因此，在 3 年 OS 率的获益的差别上，我的看法是，两者获益相当。所谓的度伐利尤单抗的 3 年 OS 率翻倍，只是这项研究中对照组的表现更差所致，而更差的原因很可能是对照组患者没有接受维持吉西他滨的单药化疗。

中国患者的数据比较

下表是两项研究在中国入组的患者数据比较：

数据来源：5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results ; 6. Qin S, et al. ESMO 2023 #98P

从中国人群的数据看，帕博利珠单抗的疗效数据看起来更好。中位 OS 的净获益上来看，提高幅度较大；而度伐利尤单抗组的中位 OS 看起来比不上对照组。多方面的原因也可能会导致这样的结果：

• 研究样本量较小导致的中位 OS 数据不稳定。毕竟在中国区入组的受试者只有一百多例，每组也就几十例患者，这会导致中位 OS 数据计算的不稳定。
• 免疫治疗的生存获益的拖尾效应也会改变了生存曲线的形状，仅仅使用中位 OS 这个数据来估计总体的生存获益也不太合适。

从 OS 的 HR 的数值上来讲，两项研究的 HR 值都在 0.8 左右的水平，都提示在化疗基础上增加免疫治疗可以改善中国患者 OS。因此，从中国人群的数据上来看，两者也并不存在明显的优劣。

最后，值得一提的是，尽量胆管癌患者免疫治疗有效，但是患者的疗效净获益还是相对有限。如果条件允许的话，可以需要考虑在胆管癌的一线治疗中增加仑伐替尼之类的泛靶点的靶向药物治疗，或者参加目前正在开展的 ToLegend 试验（晚期肝内胆管癌一线治疗：GEMOX 化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼 vs GEMOX+特瑞普利单抗 vs GEMOX）。

这两个方案虽然都是双免疫治疗，但用法差别还是挺大的，在疗效和不良反应方面的差异也非常大。两者用法的主要差异在于 CTLA-4 抗体用 1 个还是 4 个周期。

• STRIDE 方案（D+T）： 曲美木单抗 300mg +度伐利尤单抗 1500mg ×1 周期，后续度伐利尤单抗 1500mg q4w 维持；
• O+Y 方案： 伊匹木单抗 3mg/kg+纳武利尤单抗 1mg/kg q3w ×4 周期，后续纳武利尤单抗 480mg q4w 维持。

目前，临床上晚期肝癌患者的首选治疗是靶向联合免疫治疗（TKI 或贝伐珠单抗联合 PD-1/PD-L1 抗体），那双免疫治疗到来之后，晚期肝癌的治疗格局会发生变化吗？

双免疫治疗的疗效和安全性

疗效

如果⚡️跨研究比较一下⚡️两个双免疫治疗方案，可以看到，在疗效方面，O+Y 方案的疗效会比 STRIDE 方案强很多。需要说明的是，因为不同的 III 期研究入组的患者存在差异，不同研究开展时的后线治疗也存在差异，所以跨研究比较需要警惕过度分析的可能。但因为全球多中心的 III 期研究的数据最为可靠，因此跨研究比较依然值得去做。

放在所有的晚期肝癌 III 期研究中，O+Y 的疗效数据也是目前最好的水平，包括中位 OS（23.7 月）、中位 PFS（9.1 月）和 ORR 数据（36%）都达到了联合治疗的最好数值。以仑伐替尼为主（占 85%）的 TKI 单药对照组的中位 OS 也达到了历史最长（20.6 月），LEAP-002 研究中仑伐替尼单药组的中位 OS 也有 19 月。

对疾病进展（PD）风险的担心。但是跟靶向联合免疫治疗相比，双免疫治疗的 PD 的发生率还是偏高。O+Y 方案虽然在数值上 PD 率 20%，但是考虑到有 12% 的患者没有接受影像评估（NE），这其中可能原因各异（不良反应导致过早出组？新冠疫情导致失访？）。但 O+Y 用于索拉非尼治疗失败的二线治疗的 ORR 有 40%，跟 HIMALA 研究中 STRIDE 方案用于晚期肝癌一线治疗的 PD 发生率一致。这些数据综合下来，晚期肝癌患者中可能存在较大的比例的患者对免疫治疗原发耐药。这些患者如果仅使用双免疫治疗，在首次影像评估的时候（往往是治疗后 2 月左右）就出现了明显的肿瘤增大，部分患者可能因此失去二线治疗的机会。例如，肿瘤负荷很大的患者，可能会因为肿瘤进一步增大导致肝肝功能受损，失去了后线抗肿瘤治疗的机会，导致预后不佳。

不良反应（AE）

O+Y 方案带来了更好疗效的同时，也带来了更多的不良反应，特别是致死的不良反应发生率达到了 4%，需要大剂量激素治疗的免疫相关不良反应高达 29%。与之相对应，STRIDE 方案对应的这两个数据分别为 2.3% 和 20.1%，显示了 CTLA-4 抗体使用次数更少之后带来了更少的不良反应。

此外，CheckMate 9DW 研究中，虽然数值上，3-4 级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率在 O+Y 组和 TKI 组相当，分别是 41% 和 42%，但含义却不相同。TKI 的大部分不良反应可以通过减量或者停药缓解，而免疫治疗的不良反应处理起来要繁琐很多。免疫的不良反应跟它的疗效一样，拖尾效应非常明显，部分严重的不良反应需要大剂量激素冲击并且缓慢减量，治疗时间比较长，而且在国内就意味着需要住院治疗。

个人推测，在 O+Y 方案上市之后，临床医生可能会因为忌惮免疫相关不良反应或出于降低治疗费用考虑，降低 CTLA-4 的剂量或者治疗周期，从而减少免疫相关不良反应，这种“不规范”的用法可能反而会成为临床应用的主流。而前期的 [[CheckMate-040]] 研究中，使用低剂量的伊匹木单抗（Arm B：标准剂量纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗使用 4 周期后纳武利尤单抗维持治疗），抗肿瘤活性似乎没有明显下降，但 TRAE 发生率要低得多。

那该如何用？

双免疫用于一线治疗

• 不适合靶向治疗的患者：不适合贝伐珠单抗的患者比例不低，但完全不适合 TKI 治疗的比例其实相对较少。严重或未经治疗的食管胃底静脉曲张的患者存在贝伐珠单抗的使用禁忌，但这些患者用仑伐替尼则相对安全一点。但如果患者近期（如一个月内）有过各种原因引起的出血，使用仑伐替尼会担心再出血风险，使用免疫治疗则相对安全。此外，一些不能耐受靶向治疗不良反应的患者，例如不可控制的高血压、大量蛋白尿、血小板极低的患者，对免疫治疗的耐受性应该相对更好。
• 不用太担心进展后失去治疗机会的患者：对于部分肿瘤负荷较小或者不太担心肿瘤进展后威胁生命的患者（如肝外转移），可以考虑双免疫治疗作为一线治疗。如果治疗有效，预期将会长期获益，并且没有使用靶向治疗可以减少不良反应，从而维持最好的生活质量。
• 双免疫治疗联合靶向治疗：因为前述对双免疫治疗较高的 PD 率的担心，双免疫联合靶向药物，不管是联合贝伐还是仑伐，因为副作用不重叠，疗效人群可能也相互独立，所以可以考虑一线双免疫的基础上增加靶向治疗，可能可以进一步提高 ORR，降低 PD 率。

双免疫用于二线或更后线治疗

如前面的一篇文章的讨论，[[晚期肝癌一线治疗的选择]]，目前使用 T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗） 或者双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）进展的患者，还可以考虑将贝伐珠单抗更换成靶点更多的仑伐替尼或者阿帕替尼来治疗。双艾（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）进展后换用仑伐替尼，从机制上讲，少数患者可能也有效；而仑伐替尼联合 PD-1 抗体治疗进展的患者，换用别的靶向药往往很难奏效。对于这些患者，更换免疫可能是最为可行的选择。

这些接受过靶向联合免疫治疗的患者，可以考虑将 PD-1/PD-L1 抗体升级成双免疫治疗。已经有来自韩国、中国香港和美国的小型研究显示，一线接受过 PD-1 抗体治疗（联合或不联合靶向）的患者，二线选择伊匹木单抗联合 PD-1 抗体治疗，还有 16-22% 的 ORR。这个数值虽然不高，但比其他方案的有效率却高得多，而且免疫治疗一旦起效，预期会持续获益。

同样是出于对免疫治疗原发耐药的担心，靶向治疗建议维持到与双免疫治疗一同使用，以免出现停用靶向治疗之后的肿瘤快速进展。STRIDE 方案用于后线治疗的数据还缺乏，因此这里的双免疫特指 O+Y 或者伊匹木单抗联合其他 PD-1 抗体。因此，可以形成这样的后线治疗方式：

最近更新：2025-07-28

本来这是我笔记本里的一条笔记，一直在保持更新。现在干脆把从 2024 年年初开始一些更新同步贴到 blog 里来。

• 2024-1-2 替雷利珠单抗在国内获批肝癌一线治疗适应证，基于 RATIONALE-301 的结果。
• 2024-1-20 ASCO GI 2024 会议上，EMERALD-1 研究结果公布。
• 2024-01-18 神州细胞的 菲诺利单抗一线治疗肝癌上市申请获受理
• 2024-03-20 BMS 宣布 O+Y 用于晚期肝癌一线治疗的临床试验 CheckMate 9DW 达到了主要研究终点
• 2024-6-1 SCT-I10A 研究和 CheckMate-9DW 在 ASCO 2024 上公布结果
• 2024 年 4 月 仑伐替尼联合替雷利珠单抗的 2 期研究结果发表在 BMC Med 杂志上
• 2024 年 5 月 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗类似物的 2 期研究发表在 Clin Cancer Res 杂志上
• 2024-06-11 君实生物宣布 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床研究（HEPATORCH研究）达到了 PFS 和 OS 的研究终点。
• 2024-07-03 罗氏告知研究者，IMbrave050 研究的最终的RFS结果是阴性的，通知对照组的患者在复发接受根治性治疗后不要交叉到治疗组。
• 2024-08-29 正大天晴公告安罗替尼联合派安普利单抗用于晚期肝癌一线治疗的III期研究（APLLO）达到了主要研究终点，与索拉非尼相比，这项联合治疗显著改善了PFS和OS。
• 2024-09-13 #ESMO24 会议上，APLLO研究公布了主要研究结果。
• 2024-09-15 #ESMO24 会议上，LEAP-012研究公布主要研究结果，在中期肝癌患者中，在TACE治疗基础上，增加仑伐替尼联合帕博利珠单抗，显著改善PFS，OS呈改善趋势。
• 2024-09-16 #ESMO24 会议上，IMbrave050 研究公布了更新的随访结果，随着进一步随访，RFS获益不能维持。OS期中分析也是阴性结果。
• 2024-09-27 #CSCO24 会议上，HEPATORCH研究公布主要研究结果。
• 2024-11-21 Zanidatamab（ZW25）被美国FDA批准上市，用于 HER-2 阳性的不可切除或晚期胆道癌的二线治疗。
• 2024-11-21 正大天晴递交了安罗替尼和派安普利单抗联用的一线治疗晚期肝细胞癌新适应症上市申请。
• 2025-2-28 菲诺利单抗（SCT-I10A）联合安贝珠（SCT510）是神州细胞开发的重组人源化抗 VEGF 单克隆抗体注射液，在国内获批晚期肝癌一线治疗的适应证。
• 2025-3-21 瑞普利单抗注射液联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗新适应症的上市申请于近日获批
• 2025-03-31 O+Y在国内获批用于不可切除或晚期肝细胞癌成人患者的一线治疗。
• 2025-05-21 罗氏制药宣布 [[TALENTACE]] 研究达到了其中一个主要研究终点 TACE-PFS
• 2025-07-25 罗氏公司公告 IMbrave152 研究未达到主要终点，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的基础上增加抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 治疗，未改善 PFS，OS 也没有改善的趋势。在2025-10-20 的ESMO年会上，该研究公布了主要研究结果。
• 2025-07-30 默沙东公司通知研究者，KEYNOTE-937 研究未达到了 RFS 的主要研究终点。后续更新：该研究的主要结果预期在2026年的ASCO GI会议上公布。
• 2025-10-19 ESMO年会上，CARES-009（伴中高危复发风险的可切除肝细胞癌：双艾围手术期治疗 vs 直接手术）报告主要研究结果，双艾围手术期治疗可以显著降低无事件生存期。
• 2025-10-20 ESMO年会上，TALENTop（T+A方案后未发生疾病进展的合并癌栓的肝细胞癌：手术切除 vs 继续用药）报告主要研究结果，手术切除可以显著推迟治疗方案的至失败时间，患者生存呈改善趋势。
• 2025-10-20 ESMO年会上，NeoGOLP（伴高危复发风险的可切除肝内胆管癌：GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗新辅助治疗 vs 直接手术）报告主要研究结果，新辅助治疗可以显著改善无事件生存期，患者生存也被显著改善。
• 2025-10-20 ESMO年会上，CS1003-305（晚期肝癌一线治疗：仑伐替尼+CS1003 vs 仑伐替尼+安慰剂）报告了主要研究结果，在仑伐替尼的基础上增加CS1003免疫治疗，患者OS和PFS呈现改善趋势，但未达到统计学差异。

在前期的 CheckMate-040 研究队列 4 中 ，这两个不同靶点的免疫治疗药物足了不同剂量的组合，结果发现，伊匹木单抗大剂量联合纳武利尤单抗小剂量使用 4 次，之后使用标准剂量的纳武利尤单抗连续使用，可以获得最佳的抗肿瘤活性和患者生存期（ORR 32%，中位 OS 22.8 月）。尽管大剂量的 Y 药带来了更高的免疫相关不良反应，但可以控制。因此，这个剂量组合被选择用于 III 期研究。也是因为这项研究，O+Y 组合通过美国 FDA 的加速审批渠道，获批用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌的后线治疗。本研究算是这个适应证的确证性研究，但将这个方案推到了一线治疗。

这是一项全球多中心、开放标签的随机对照研究，研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 O+Y 联合治疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（研究者选择使用索拉非尼或仑伐替尼）治疗。O+Y 的联合使用方式是：纳武利尤单抗 1mg/kg 剂量联合伊匹木单抗 3mg/kg q3w；4 个周期后，只使用纳武利尤单抗 480mg q4w。TKI 则使用的是标准剂量的是索拉非尼或仑伐替尼。

研究总共入组了 668 例患者，对照组接受仑伐替尼和索拉非尼治疗的患者分别占 85% 和 15%，可见在全球范围内，研究者还是更加偏爱仑伐替尼多一些。

在中位随访 35.2 月后进行了目前的预设期中分析。主要终点方面，与 TKI 相比，O+Y 治疗显著改善了患者的 OS（HR=0.79，95%CI 0.65-0.96，P=0.018），两组的中位 OS 分别为 23.7 和 20.6 月，研究达到了主要研究终点。 从生存曲线看，在随机后的 1 年以内，O+Y 无生存优势；2 年以后，O+Y 组的生存曲线出现了拖尾效应，3 年生存率达到了 38%。

其他终点方面，O+Y 未显著改善 PFS（ 9.1 vs 9.2 月，HR=0.87，95%CI 0.72-1.06）。

O+Y 组的 ORR（RECIST v1.1 标准）达到了 36%（包括 7% 的完全缓解），这是所有的 III 期临床试验中最好的数据，而 TKI 组的 ORR 13%。 免疫治疗获益的人群也会长期获益，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 30.4 和 12.9 月。O+Y 的起效非常迅速，两组的至缓解时间（TTR）分别为 2.2 和 3.7 月。免疫治疗获益的人群也会长期获益，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 30.4 和 12.9 月。另外，两组的 PD 发生率分别为 20% 和 14%（另外还分别有 12% 和 11% 的患者未接受评估）。

亚组分析的结果我更加关心。可惜没有本次报告中没有呈现将索拉非尼和仑伐替尼分开分析的情况，不确定 O+Y 的疗效是否能优于仑伐替尼。从目前的 OS 这个终点的 P 值来看，赢得比较吃力。这跟 TKI 对照组的中位 OS 20.6 月达到了历史最好水平有关，而对照组中仑伐替尼使用占比有 85%。另外，研究排除掉了门静脉主干癌栓和肿瘤负荷较大（肿瘤占肝脏体积超过一半）的患者，也会导致中位 OS 数据更好一些。 与之相对应，[[LEAP-002]] 研究中，仑伐替尼对照组的中位 OS 也达到了 19 月。

安全性是值得担忧的点。两组的 3-4 级治疗相关不良反应分别为 41% 和 42%。虽然这两个数值上相似，但实质可能不同。TKI 的不良反应处理起来相对容易，通过减量或者停药往往能够恢复；而免疫治疗的不良反应处理起来较为麻烦，部分患者可能要全身使用激素来处理，O+Y 组有 29% 的患者需要接受大剂量激素治疗，4% 的患者出现了致死的不良反应。

这项研究的成功终于给 BMS 公司一个满意的回馈。作为免疫治疗的先驱，O 药在肝癌领域的探索最早，但却并不顺利。借助最初的 CheckMate-040 研究31046-2/abstract)，O 药单药也曾通过加速审批渠道获得过晚期肝癌二线治疗的适应证。但后续的 [[CheckMate 459]] 的确证性研究中，O 药与索拉非尼的头对头对比，用于晚期肝癌一线治疗。O 药的生存获益并没有优于索拉非尼，尽管在数值上比索拉非尼稍好。确证性研究未达到主要研究终点，也导致了 BMS 在一次 ODAC 会议之后，主动撤销了 O 药单药二线治疗的适应证。459 研究没有达到主要研究终点，让我们冷静地认识到 PD-1 抗体单用的疗效不足，毕竟 ORR 只有 15% 左右的水平，而且有近一半的患者对 PD-1 抗体单药治疗原发耐药。但 459 研究启发了后续的临床开发，后期 PD-L1/PD-1 抗体单药与索拉非尼对比的头对头研究中，都选择了非劣效设计（non-inferiority），包括 [[HIMALAYA]] 研究中度伐利尤单抗和 [[RATIONALE-301]] 研究中替雷利珠单抗，他们与索拉非尼的对比都达到了非劣效的统计学终点，成为了阳性的研究。但其实，这三个药物的疗效数据基本一致，这点可以参考前文 。

借助 CheckMate 9DW 研究，O+Y 方案预期很快会获批晚期肝癌一线治疗的适应证， 成为继 STRIDE 方案（D+T /度伐利尤单抗+曲美木单抗）之后的又一个双免疫治疗方案。 下面的表格对比了目前晚期肝癌可用的联合治疗的疗效数据（⚡️非头对头比较⚡️）。而双免疫治疗中，O+Y 的疗效数据比 STRIDE 方案要好一些（中位 OS 和 PFS 更长、ORR 更高、PD 发生率更低），但高级别 TRAE 则高很多。

临床应用中，介于双免疫治疗的 PD 率相对较高、1 年内的生存率无优势，可能更加适合肿瘤负荷比较小、不能耐受靶向治疗或者肝功能 Child-Pugh B 级的患者，或者干脆跟靶向治疗做联合、作为现有靶向联合免疫治疗进展后的二线治疗。

按照惯例，今年继续总结一下肝胆肿瘤领域的研究进展，分成了肝癌（肝细胞癌，HCC） 和胆道系统肿瘤（BTC） 两部分。

肝细胞癌（HCC）

晚期肝癌

CheckMate 9DW：纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究（#LBA4008）

这项研究需要等到明日才能公布主要结果，到时候本公众号会跟进报道。目前已知的信息是该研究达到了主要研究终点，即与索拉非尼或仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“O+Y 方案”）用于晚期肝癌的一线治疗，显著改善了患者的 OS，但同时可能带来了比较多的免疫相关不良反应。

SCT-I10A（PD-1 单抗）联合 SCT510（贝伐珠单抗类似物）用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究（#4092）

这是一项在国内开展的多中心 III 期研究，评价的是来自国内神州细胞公司的 SCT-I10A（PD-1 抗体）联合 SCT510（贝伐珠单抗类似物）用于晚期肝癌一线治疗疗效和安全性。因为同类的已经有了 IMbrave150 和 ORIENT-32 研究达到了主要研究终点，并且已经获批上市，现在又多了一个同类研究，可能是因为创新性不够，所以只获得了壁报展示的机会。

研究结果方面，与索拉非尼相比，这两个药物的联合显著改善了 OS 和 PFS，ORR 也更高。

今年年初，这个组合已经在国内申报上市，国内的肝癌患者也许可能会多一个更廉价的选择。壁报内容上看，存在不少笔误，还有一些地方值得推敲之处：

• 索拉非尼组有 16% 的患者未接受影像学评估，这是因为是开放标签的研究，随机到索拉非尼组的患者依从性不佳，从而导致出组率偏高？
• 中心影像评估的结果也有些怪异。从既往的研究看，接受贝伐珠单抗或索拉非尼这些以抗血管生成作为主要作用机理的药物治疗，mRECIST 评估的 ORR 应该会比 RECIST v1.1 评估的 ORR 高不少，但这项研究中独立影像评估的两个 ORR 数值很接近。
• 壁报中还有多处文字错误，例如把“mRECIST”标准误写成“mRECIST v1.1”，“TRAE”应为“TEAE”，因为不太可能有这么高比例的治疗相关不良反应。

CARES-310 研究（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗）公布最终 OS 的结果（#4110）

CARES-310 研究是将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾组合”）与索拉非尼头对头比较，用于晚期肝癌的一线治疗的多中心 III 期研究。在前年的 ESMO 会议上，该研究已经报道了期中分析的结果。当时的数据已经显示了双艾组合与索拉非尼相比在 OS、PFS 和 ORR 等多个终点上的获益。但当时随访时间较短，OS 的事件数还没有成熟，目前两组的中位随访分别达到了 22.1 月和 14.9 月，OS 的事件数成熟，所以是最终的 OS 分析结果。

与此前期中分析的结果一致，与索拉非尼相比，双艾组合显著改善患者的 OS，中位 OS 分别为 23.8 月和 15.2 月（HR=0.64，95%CI 0.52-0.79，P<0.0001），两组的 2 年生存率分别 49.0% 和 36.2%；3 年生存率分别为 37.7% 和 24.8%。

进一步随访的 PFS 和 ORR 结果也保持稳定。两组的 ORR 分别达到了 26.8% 和 5.9%，中位缓解持续时间则分别为 17.5 月和 9.2 月。

一线治疗方面，在目前现有的靶向联合免疫治疗基础上联合局部治疗等其他治疗可能会让患者进一步获益。

SHATA-001：索拉非尼联合 HAIC 或 TACE 用于晚期肝癌一线治疗的随机对照研究（#4113）

这是一项单中心的随机对照研究，入组的是晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）或索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗。

研究一共入组了 207 例患者。主要终点方面，索拉非尼联合 HAIC 具有更好的 OS 获益，中位 OS 分别为：15.6 和 11.2 月（HR=0.53，P<0.001）。其他终点方面，PFS 也更优（中位 PFS：6.9 vs 4.2 月，HR=0.51，P<0.001）。ORR 的差别也很大，RECIST v1.1 评估的 ORR 分别为 46.8% 和 10.6%，mRECIST 评估的 ORR 分别为 45.4% 和 25.8%。另外，HAIC 的安全性也更好，两组的 G3/4 TRAE 分别为 39.3% 和 56.7%。

可惜的是，摘要和壁报中都没有提供患者的基线数据，不确定是否是患者的选择倾向导致了这样的结果，因为 TACE 组的 ORR 远低于历史对照。例如 EMERALD-1 研究中 TACE 联合安慰剂组的 ORR 接近 30%（RECIST v1.1 标准），而本研究中 TACE 联合索拉非尼也只有 10.6%。

TACE 联合恩沃利单抗和仑伐替尼用于不可切除肝癌一线治疗的单中心、单臂研究（#4108）

这项研究共入组了 38 例患者，BCLC B 期和 C 期各占一半左右，C 期患者中主要是门静脉分支癌栓或肝外转移。这些患者接受 TACE 联合仑伐替尼口服（8 或 12mg qd）和恩沃利单抗（PD-L1 抗体）皮下注射（300mg q3w）。

主要终点方面，RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 47.7% 和 78.9%，DCR 均为 78.9%。中位 PFS 为 7.6 月，中位 OS 则未达到，1 年生存率 88.9%。17 例患者在治疗后达到了手术切除标准，其中 16 例（42%）接受了 R0 切除，切除患者中，pCR 率达到了 31.3%，MPR 率为 56.3%。系统联合 TACE 治疗较为安全，≥G3 TRAE 为 52.6%。

另外还有一项 HAIC 联合替雷利珠单抗和仑伐替尼用于合并门静脉癌栓患者的单臂、单中心研究（#4103），研究入组 29 例患者，其中 10 例是 vp4 型门静脉癌栓，RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 58.6% 和 69.0%，DCR 均为 93.0%。其中 1 例患者在治疗后接受了手术切除。

目前系统治疗联合局部治疗广泛用于晚期或不可切除肝癌的一线治疗，但这种做法还缺少确切的证据。期待随着 [[LEAP-012]]、[[EMERALD-3]] 等研究的结果揭晓，为这种积极的治疗手段的临床应用提供依据。但在强效系统治疗基础上，增加 TACE 或 HAIC 治疗是否可以进一步增效，目前的高级别证据依然缺少。

TACE、TKI 联合或不联合 SBRT 用于门静脉癌栓患者一线治疗的随机对照研究（#4102）

这是一个单中心的随机对照研究，入组了 112 例合并门静脉癌栓的肝癌患者，按照 1:1 的比例接受立体定向放疗（SBRT）联合 TACE 和单独 TACE 治疗；另外，同期还合并使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（可以选择索拉非尼、多纳非尼和仑伐替尼）口服。疗效方面，两组的 RECIST v1.1 评估的 ORR 分别为 72.1% 和 40.5%，mRECIST 评估的 ORR 分别为 81.4% 和 66.7%；两组的中位 PFS 分别为 9.8 和 4.9 月（HR=0.587，P=0.025）；两组的 OS 分别为 17.9 和 9.6 月（HR=0.54，P=0.017）。看起来在 TACE 联合靶向药物的基础上增加 SBRT 可以进一步提高局部控制率，但壁报中没有完整报道安全性的数据。另外，也没有报道所使用的 TKI 的种类。

系统化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼用于晚期肝癌的一线治疗的单臂、单中心研究（#4112）

HAIC 或 TACE 这些局部治疗联合系统治疗显示出了较强的抗肿瘤活性，然而局部治疗毕竟是有创性治疗。这项研究使用的是 mFOLFOX7 方案的系统化疗联合双艾组合用于晚期肝癌的一线治疗。研究共入组了 35 例晚期肝癌患者，其中近 2/3 合并门静脉癌栓，60% 有肝外转移。

疗效数据出乎意料的好，RECIST v1.1 和 mRECIST 评估的 ORR 分别为 60% 和 68.6%，其中 21 例（60%）后续接受了手术切除，8 例达到了病理学完全缓解。9 月 PFS 和 OS 分别为 81.5% 和 95.7%。不良反应方面，G3/4 TRAE 甚至低于双艾组合的历史数据，仅有 40%。

研究者对这个方案的有效性充满信心，已经开展了一项双艾组合联合系统化疗，对比双艾组合联合 HAIC 治疗的随机、对照、非劣效设计的 III 期研究（#TPS4193）。

目前晚期肝癌的一线优选治疗都是基于 PD-L1/PD-1 单抗的联合治疗，而治疗失败后的二线治疗选择很少。下面这两项二线及后线治疗的单臂研究很值得关注。

C-CAR031 细胞治疗用于晚期肝癌后线治疗的 I 期研究（#4019）

C-CAR031 是一种 CAR-T 细胞治疗，靶点是 GPC3，同时接合了 TGF-β 受体 II 显性负装，算是新一代的 CAR-T 细胞治疗。这项 I 期研究除了需要探索合适的剂量，还需要初步评估疗效。

至今年年初，研究共入组了 24 名受试者，包括了 4 个剂量组。入组的所有受试者都是 BCLC C 期，接受过中位 3.5 线的前期治疗。治疗的安全性看起来不错，没有剂量限制的毒性发生，也没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征出现。细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为 91.7%，但只有 1 例是 3 级。

疗效方面，在所有的剂量组中，90.9% 的患者可以观察到肿瘤缩小，DCR 和 ORR 分别为 90.9% 和 50%。而在最高的剂量组的 7 例患者中，ORR 57.1%。

对于成本较高的 CAR-T 细胞治疗，如果 ORR 能达到 50%，个人觉得这是一个比较合理的及格线。

瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗的 II 期研究（#4007）

这些国际多中心、单臂的 II 期研究，评估的是瑞戈非尼和帕博利珠单抗的联合用于晚期肝癌二线治疗的疗效。瑞戈非尼的初始剂量是 90mg qd，用药 3 周，停药 1 周。如果患者在第一个疗程内可以耐受，后面可以增加至 120mg qd 的剂量。国内上市的瑞戈非尼是每粒 40mg，跟这个剂量有些差别。

研究一共入组了 95 例患者，队列 1 的患者一线接受的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A 方案”）治疗，共 68 例；队列 2 的患者接受的是其他的免疫治疗，共 27 例。中位随访 7.1 月后，队列 1 和队列 2 的 ORR 分别为 5.9% 和 11.1%，DCR 分别为 48.5 和 63.0%（RECIST v1.1 标准），中位 PFS 分别为 2.8 和 4.2 月。整体而言，这些疗效数据显得比较一般，但二线治疗这个领域的非常值得探索。

可切除肝癌

NeoLeap-HCC：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于可切除肝癌围手术期治疗的多中心、单臂研究（#4120）

这是我们中心牵头开展的一项多中心研究，评估的是帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐组合”）用于伴有高危复发因素的可切除肝癌的围手术期治疗的 II 期研究。研究入组的超米兰标准的可切除肝癌，如果肿瘤特征符合米兰标准，则需要根据影像组学的方法预测存在微血管侵犯。入组受试者接受仑伐替尼 8 mg 或 12mg qd 口服，帕博利珠单抗 200mg q3w 静滴。用药 3 周期后评估手术。手术后至少 4 周后，开始可乐组合的辅助治疗，术后最长使用 12 月。

除了我们中心（复旦大学肝癌研究所），还有东方肝胆外科医院、瑞金医院和中山大学附属第一医院 3 家中心参与了这项研究。研究一共入组了 43 例患者，其中分别有 18、21 和 4 例患者的肿瘤分期为 BCLC A、B 和 C 期，中位肿瘤直径 7.3cm，42 例患者肿瘤特征超过了米兰标准（单发肿瘤直径不超过 5cm；或 2-3 枚肿瘤，直径不超过 3cm）。 截至至 2023 年年底，所有患者的入组均已经完成并完成了新辅助阶段的治疗，手术后的中位随访 5.7 月。术前 3 个周期治疗的影像评价方面，42 例患者有至少一次影像评估，RECIST v1.1 和 mRECIST 评估的 ORR 分别为 11.9% 和 47.6%，疾病控制率均为 90.5% 。手术前肿瘤缩小的比例分别为 78.6% 和 83.3%。 经过 3 个周期的药物治疗后，40 例患者接受了 R0 手术切除；有 3 例患者未接受手术，其中 1 例肿瘤破裂出血、1 例肿瘤进展、1 例拒绝手术。整体而言，手术较为安全，但有 1 例患者出现了急性肝功能衰竭导致了术后死亡。

主要终点方面，接受切除的 37 例 HCC 患者中，主要病理缓解（MPR，定义为存活肿瘤细胞占瘤床比例不超过 50%）37.8%，其中 3 例达到了病理学完全缓解。 另外有 2 例患者术后病理诊断是 HCC 和 ICC 的碰撞癌，如果算上这 2 例患者，MRP 率 38.5%。 药物治疗相关的不良反应跟以往的报道相一致，不过≥G3 TRAE 的发生率只有 14%，这主要是因为我们在手术后调整药物剂量做得非常积极。

胆道系统肿瘤

依沃西单抗联合化疗用于晚期 BTC 的一线治疗的单臂研究（#4095）

这是一项单臂的探索性研究，评估的是康方公司的依沃西单抗 （AK112，靶向 PD-1/VEGF 的双特异性抗体）联合 GC 化疗用于晚期 BTC 的一线治疗。研究样本量比较小，总共入组了 22 例受试者，其中一半左右是肝内胆管癌。

疗效数据看起来很不错，14 例患者评估为 PR，ORR 达到了 63.6%，中位 PFS 和中位 OS 则分别为 8.5 和 16.8 月。不良反应相对较高，≥G3 的 TRAE 发生率达到了 86.4%，其中贫血达到了 40.9%，这点比较怪，可能部分跟化疗和 AK112 都相关；其他的不良反应主要是粒细胞减少和血小板减少，另外，高血压的发生率 18.2%，主要应该跟 AK112 针对了 VEGF 这个靶点相关。

此前的 [[IMbrave151]] 研究评估的是阿替利珠单抗（PD-L1 单抗）联合贝伐珠单抗和 GC 化疗用于晚期 BTC 的一线治疗。该研究发现，在免疫联合化疗的基础上增加贝伐珠单抗，在数值上延长了 PFS，但并没有提高 ORR，跟这项研究显示的很高的 ORR 有比较大的差别。希望这项研究能进一步扩大样本量，以提供一个更有信心的可靠结果。

替雷利珠单抗联合 sitravatinib 用于晚期 BTC 的二线治疗的 II 期研究（#4018）

这是一项在韩国开展的 II 期研究，一共入组了 43 例接受了一线治疗失败的晚期 BTC 患者，如果一线用过了免疫治疗，也可以入组。sitravatinib 是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机理是抗肿瘤血管生成。在中位随访 10.5 月后，主要终点方面，DCR 65.1%，这达到了预设的疗效结果。ORR 20.5%，中位 PFS 4.9 月，中位 OS 10.3 月。治疗安全性方面，sitravatinib 的不良反应相对较少。分子标志物方面，同源重组缺陷（HRD）的患者 ORR 更高、PFS 和 OS 都更长，可能是潜在疗效预测指标。基于这些数据，不知道百济公司有没有意愿将这个组合继续往 III 期研究推进。

ABC-07：SBRT 联合化疗 vs 化疗用于局部晚期胆管癌的随机对照 II 期研究（#4006）

这项研究入组的受试者是局部晚期、不可切除的胆管癌患者。注册患者在接受 4 个周期的 GC 化疗后，如果没有出现疾病进展，则按照 2:1 的比例随机。随机后的患者都继续完成 2 个周期的化疗，此后一组接受 SBRT 放疗，另一组则接受额外的 2 个周期的化疗。

研究共入组了 69 例患者，大部分（84.1%）是肝门胆管癌，中位肿瘤直径 3.5 cm。主要终点方面，两组 PFS 分别为 8.6 和 9.0 月（HR=1.00，95%CI 0.58-1.70，P=0.989），两组 OS 分别为 19.4 和 14.2 月（HR=0.79，95%CI 0.41-1.51，P=0.47）。从这两个数据看，使用 SBRT 来替代最后两个周期的 GC 化疗，疗效显得一般。

诊断

影像诊断

超声诊断部分增加了全氟丁烷（商品名“示卓安”）超声造影的介绍。全氟丁烷造影在肝脏外科的应用越来越多，主要是用于手术过程中帮助寻找在二维超声难以定位的病灶。顺带提一句，肠癌肝转移等转移性肝癌的病灶与肝实质之间的对比则更加明显。这项技术的特点是显影时间很长，可以持续 2 小时，给了我们足够的时间来定位病灶，这一点比血池造影剂六氟化硫方便很多。 还有一些点不是更新，但值得一提，因为经常在病例讨论时发现了这些问题：

• 就是影像扫描时的不应该是准确的“动脉期”，而应该是“动脉晚期”，指的是：

临床医生需要提醒放射科技术员调整扫描时间，否则扫描不到典型的动脉期强化的肿瘤。

• 需要对 PET/CT 技术用来诊断肝癌的局限性有充分的了解：

这点在上一版指南里也有提及，但临床上还是经常会碰到 PET/CT 在肝细胞癌的诊断中被过度使用的情况。 引入了 scHCC 的概念，因为更早期的诊断可能可以帮助延长生存。

病理诊断

典型的肝细胞癌不依赖于病理学检查，但遗憾的是，我们经常还是会碰到一些地方医保报销需要病理诊断。

HCC 的标准中文名称是“肝细胞癌”。这个版本再次呼吁了规范名称。

此外，对肝内胆管癌的称呼和混合型肝癌的定义也做了澄清：

对于暴露过新辅助或转化治疗的病灶手术切除标本，病理送检有新要求：

完全病理缓解（Complete pathologic response，CPR）的称呼改成了更为通用的病理完全缓解（pathologic complete response）pCR）。

明显病理缓解（MPR）的判断和界线做了推荐：

肝癌的临床诊断和分期

• 目前的肝癌诊断路线图比较复杂，从不超过 1cm 的结节，到 1-2cm 的结节，再到>2cm 的结节，对典型的影像学方法都有了不同的要求。当然，临床诊断的大前提是“肝癌高危人群”，如果没有这个前提，则无法临床诊断，还是需要依赖组织学诊断。
• 但有些定义不够详细，例如如何定义肝癌高危人群，慢性乙肝或丙肝人群、肝硬化患者肯定是高危人群，但脂肪肝、肝纤维化患者算不算高危人群，目前不够具体。AFP 持续升高也缺乏精确的描述。
• 肝癌的分期系统没有变化。需要注意的是，除了肿瘤学因素，CNLC 分期和 BCLC 分期系统之间还存在全身情况的差异。PS 1-2 分的患者在 BCLC 系统里直接被分为 C 期了，在 CNLC 分期里则不影响肿瘤分期。

治疗选择

治疗路径选择方面整体而言没有大的变化。CNLC IIIa 期的首选治疗从 TACE 更新成了“TACE/+系统抗肿瘤治疗”，也就是说可以首选 TACE，也可以 TACE 联合系统治疗。 值得一提的是，目前在欧美指南里，对于合并门静脉癌栓的患者（相当于 BCLC C 期的一部分），首选治疗则是系统治疗。其他分期的首选治疗没有更新。

外科手术

术后随访

肝癌手术后的复查有了明确的推荐。个人觉得这点非常重要，因为术后辅助治疗可能不一定让患者有生存获益，但是定期复查，尽可能在早期阶段发现肿瘤复发是可以让患者获益的。

转化治疗

对“转化治疗”的定义做了更新：

2022 年版的表述是：

这样一来，跟近期发布的《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024 版）》做到了统一。至于“不适合手术切除”的涵义，包括两种。一种是剩余肝体积（FLR）不足，另一种是肿瘤学不适合（CNLC IIb 和 IIIa 期），通过相应的 FLR 转化和肿瘤学转化，让这些患者从不适合转变为适合手术切除。 对于适合 ALPPS 的患者的选择有了具体的推荐：

对于肿瘤学转化的手段也有了一些推荐，包括局部治疗，特别是提到了 HAIC （肝动脉灌注化疗）治疗的潜在优势，当然靶向联合免疫的系统治疗仍然是转化治疗的核心。

新辅助治疗

对新辅助治疗的推荐更加宽松了一些，但是还是只推荐有高危复发因素的患者实施新辅助治疗。方案选择方面，除了强调 ORR，还强调疾病控制率，避免有患者新辅助治疗不敏感，失去手术切除的机会。

辅助治疗

肝癌术后辅助治疗，因为 IMbrave050 研究达到了 RFS 的主要研究终点，增加了对该结果的描述，并做为 IA 类推荐。消融术后辅助治疗的辅助治疗也响应地增加了描述。

局部治疗

局部治疗部分，将”经动脉化疗栓塞“的篇幅更新成了”经动脉介入治疗“，增加了 HAIC 和 TARE（经肝动脉放射性栓塞）的描述。对 HAIC 治疗的描述也更加详细了。在要点论述里，增加了如下文字，把 HAIC 做为 TACE 的补充治疗手段：

系统治疗

系统治疗方面，因为 CARES-310 和 RATIONALE-301 研究达到了主要终点，目前的一线治疗推荐包括：

• 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
• 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物
• 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼
• 其他推荐：多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单抗、索拉非尼和系统化疗。

二线治疗则包括：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。

这些推荐意见基本上是根据国内批准的适应证来的。至于临床用药如何选择，精华在要点论述里，这里直接摘抄：

个人觉得，照搬药物的适应证虽然是稳妥的选择，但不够灵活。例如，我依然推荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗（或其他 PD-1 抗体）做为一线优选治疗；而索拉非尼已经在多项 III 期研究中疗效不如联合治疗方案，不适合继续做为 IA 类推荐。 这些参考我前面的论述。二线治疗的选择除了要选择跟一线治疗不同的药物，还应该考虑药物的主要作用机理，否则在不同 PD-1 或 PD-L1 之间更换，获益的可能性很小，从一个泛靶点的靶向药物更换为靶点比较少的药物，获益的可能性也很小。

以往，都是化疗失败的病人选择接受抗 FGFR2 靶向治疗。有几个抗 FGFR2 的靶向药在国内外上市，国内有佩米替尼上市。但这些靶向药物不太甘心做二线治疗，因为有一些病人即使存在这些 FGFR2 的变异，但等到化疗失败之后，病人全身情况和肝功能变差，可能没有机会有用上这些药物。所以这些药物进一步的探索是，在伴有 FGFR2 变异的胆管癌患者中跟化疗做头对头对比，争夺一线治疗的地位，让这些病人跳过化疗直接使用这类靶向药。几家已经上市的 FGFR2 抑制剂都在做相似的临床试验。不过，本届 ASCO GI #GI24 会议上，已经有一项同类研究宣布提前终止（摘要号 516）。这个叫做 PROOF 301 的研究，在 FGFR2 变异的胆管癌患者中，直接将 Infigratinib 跟吉西他滨+顺铂对比。但在入组了 48 例受试者之后，研究提前终止，主要原因应该包括这 3 个：

1. 入组进度非常缓慢。胆管癌本来就算是相对罕见的瘤种，而其中只有不到 10% 的患者存在 FGFR2 变异，所以目标人群非常少；

2. 疗效数据不够好。虽然有效率比化疗高（37.9% vs 15.8%），但是患者的进展时间和生存率跟化疗却相似（1 年无进展生存率分别为 32.5% 和 29.9%，1 年生存率分别为 77.7% 和 71.9%）；

3. 高级别的不良反应发生率甚至比化疗更高，≥3 级的不良反应发生率分别是 79.3% 和 58.8%。

一个“靶向治疗”的药物的不良反应比化疗更高还是挺让人意外的。不过我最近也算是领教了同类药物的不良反应。我们有一个病人参加一项同类的研究，随机分配到了化疗组。接受了 8 个疗程的化疗，病人的肿瘤出现了进展。后续的治疗中，病人可以免费使用项目赠送的抗 FGFR2 靶向药。但这个病人用了一个月靶向治疗之后，发现副作用比他之前接受的 8 个疗程的化疗大多了，却再也不肯吃这个靶向药了。

EMERALD-1 研究入组的是不适合手术切除、此前未接受过 TACE 或系统治疗的肝细胞癌患者，排除了肝外转移或 Vp3-4 型门静脉癌栓（门静脉主干或左右分支癌栓）的患者。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。

研究采用的双盲设计，一共分位 3 组：

• A 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗的安慰剂（D+TACE）；
• B 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）（D+B+TACE）；
• C 组：TACE +两个药物的安慰剂（Placebos+TACE）。

TACE 可以选择载药微球 TACE（dTACE）或传统 TACE（cTACE）。值得一提的是，这个研究中的 TACE 联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有比较大的差别。 在前 16 周内，研究者根据患者对首次 TACE（联合度伐利尤单抗或安慰剂）的效果，可以选择重复 TACE 治疗，最多 4 次。在 16 周以后，不再增加 TACE 治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前 16 周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是 1500mg，每 4 周用一次；16 周以后，度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）1120mg 联合贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）15mg/kg，每 3 周用一次。TACE 治疗至少 7 天后开始第一次度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）用药，末次 TACE 治疗至少 14 天后，开始贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）。这种相对保守的联合治疗方式，应该是处于安全性考虑。而 C 组患者在 16 周以后，不管是否还有可能从 TACE 治疗获益，就停止了所有治疗，存在伦理上的担忧。

研究一共入组了 616 例患者，按照 1:1:1 的比例随机分配到 3 组中，其中 57% 是 BCLC B 期肝癌，乙肝相关肝癌占 1/3 左右。

随访截止至 2023 年 9 月，PFS 最终分析的事件数已经成熟，进行了最终的 PFS 分析。主要终点方面，中心影像评估的 PFS（RECIST v1.1 标准），与单独 TACE 相比，联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善 PFS（15.0 vs 8.2 月，HR=0.77，95%CI 0.61-0.98，P=0.032），达到了主要研究终点。

关键次要终点方面，在 TACE 基础上只联合度伐利尤单抗（D+TACE），PFS 则没有得到改善（10.0 vs 8.2 月，HR=0.94，95%CI 0.75-1.19，P=0.638）。值得一提的是， 这是研究最初的主要终点，2020年则改成了次要终点。这也跟我们的临床印象相似，因为对 PD-1/PD-L1 抗体原发耐药的患者大约有 40% 的比例，用或不用免疫治疗在 PFS 上的差别不大。

治疗有效率方面，TACE 基础上增加度伐利尤单抗或者度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗都可以在数值上提高 ORR，3 组的 ORR 分别为 41%（D+TACE）、43.6%（D+B+TACE） 和 29.6%（TACE）。 不良反应方面，跟临床印象基本一致，3 组 SAE 分别为 36.2%、48.1% 和 31.0%；跟药物可能相关的 3-4 级 AE 分别为 6.5%、26.6% 和 6.0%，跟 TACE 可能相关的 3-4 级 AE 分别为 9.1%、8.4% 和 8.5%。

那患者的总生存期（OS）能改善吗？这个研究的的另一个关键次要终点是 B 组 vs C 组的 OS，目前 OS 期中分析的事件数已经达到了（51% 的成熟度），但没有达到统计学差异，还需要进一步随访才能确定。可惜本次结果中没有展示一下 OS 的趋势。

这项研究的可贵之处在于使用的双盲设计，即研究者不知道患者的分组。TACE 是按需治疗的，而开放标签带来的问题是，如果研究者看到肿瘤进展的趋势，可能会额外给患者使用一次 TACE 治疗，避免肿瘤进展，从而可能影响 PFS 这个关键终点的评估。

那系统治疗应该成为中期肝癌的标准治疗吗？ 尽管目前 PFS 的主要终点达到了，但是 OS 能不能改善存在很大的悬念，或者退一步，能不能看到 OS 改善的趋势也并不确定。因此，系统治疗联合 TACE 还不足以成为中期肝癌的标准治疗。 目前的亚组分析显示，对于符合 up-to-7 标准的患者的 PFS 获益跟超 up-to-7 标准的患者相当（HR 分别为 0.73 和 0.78），但获益水平不是特别高，因此对于肿瘤负荷较大或者较低的患者都未必能看到 OS 的显著获益。

还有一些同类研究正在开展，都是在以中期肝癌为主的患者中，探索 TACE 基础上增加系统治疗可以进一步增效。另外，随着系统治疗疗效的提升，TACE 治疗也遭到了系统治疗的直接挑战，已经有一些研究者发起研究在将系统治疗直接与 TACE 做头对头的比较。未来的趋势应该是，对于适合 TACE 的患者，首选 TACE 联合或不联合系统治疗；对于预期对 TACE 获益比较有限的患者，系统治疗可能应该作为首选。而这些治疗模式的改变需要基于 OS 的获益，而不仅仅是 PFS 的获益。

甲胎蛋白用于诊断肝癌有良好的可信度，但并不是绝对。一些朋友甲胎蛋白轻度升高，就要怀疑自己得了肝癌，造成了不必要的恐慌。那到底要不要怀疑肝癌呢？这其实是一个复杂的话题。

除了肝癌，一些少见类型的胃癌、生殖系统肿瘤也会导致甲胎蛋白升高，女性在怀孕期间、肝病患者肝炎活动期间也会有甲胎蛋白升高。因此不能将甲胎蛋白升高跟肝癌之间划上等号。

结合线上和线下处理经验，谈谈甲胎蛋白升高的处理原则：

• 甲胎蛋白不超过 20 ng/mL。 一些医疗机构将甲胎蛋白的正常值上限定位 7 ng/mL，就是甲胎蛋白超过7时就被认定为阳性。事实上，医疗界普遍认为甲胎蛋白在 20 以内算是无意义的升高，绝大部分情况下没有必要恐慌。同期一般查了肝脏彩超，如果肝脏没有发现病灶，建议一两个月复测一下甲胎蛋白，如果持续升高的话，才需要就诊。
• 甲胎蛋白介于 20 至 200 ng/mL 之间。 需要充分警惕肿瘤的可能。体检中心的超声检查没有发现问题还不能完全放松警惕，因为民营体检机构可能存在良莠不齐的现象，所以还需要留心一下检查结果的可靠性，必要时到当地的三级医院重复检查一下肝脏超声。如果彩超确实没有发现问题，建议过一两个月复查一下甲胎蛋白，持续升高的话，需要到大型医院的肝胆外科就诊。
• 甲胎蛋白超过 200 ng/mL。 不管肝脏彩超有没有发现问题，都建议当地的大型医院肝胆外科就诊，以充分排除肝癌的可能。

对于一些特殊人群，甲胎蛋白升高需要提高警惕。 如果同时存在基础肝病，包括乙肝携带者、丙肝感染或者各种原因引起的肝硬化的患者，在发现甲胎蛋白超过 20 ng/mL 后，需要高度警惕肝癌的可能。但如果患者处于肝炎活动期，同期的肝功能发现有谷丙转氨酶（丙氨酸氨基转移酶，GPT/ALT）或者谷草转氨酶（天门冬氨酸氨基转移酶，GOT/AST）升高，这期间的肝细胞修复也会导致甲胎蛋白的轻度升高，但这种情况下甲胎蛋白通常不会超过 200。

另外，附带提一下，甲胎蛋白正常就可以排除肝癌吗？同样不能排除。 大约有 30% 的肝癌病人甲胎蛋白并不升高。因此，对于慢性乙肝或肝硬化的病人的病人，除了要定期查 AFP，肝脏彩超还是必要的。

肝细胞癌（HCC）的系统治疗

Ociperlimab（TIGIT 抗体）用于晚期肝癌一线治疗的 II 期研究（AdvanTIG-206）（945MO）

今年年初的 ASCO 年会上，罗氏公司报道了他们家的 TIGIT 抗体（tiragolumab）用于晚期肝癌一线治疗的 II 期研究（Morpheus-Liver 平台）的结果。在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）的基础上，增加 tiragolumab 可进一步提高疗效，并且不良反应没有明显增加，目前 III 期随机对照研究（IMbrave152）也已经正在入组受试者。但那项 II 期研究存在不少值得推敲之处，个人对 TIGIT 抗体能不能给现有治疗增效还存在疑问。因此，百济神州的这项设计相似的 II 期研究让我非常期待。 在这项叫做 AdvanTIG-206 的 II 期研究中，92 例未经系统治疗的晚期肝癌患者按照 2:1 的比例随机接受 ociperlimab（TIGIT 单抗）联合替雷利珠单抗和贝伐珠单抗（Tis/Bev）三药治疗或 Tis/Bev 二药治疗。结果显示（下表），在增加了 ociperlimab 之后，ORR 和 PFS 都没有得到改善，SD 的比例有所提高，因此 PD 有一些下降。而 ociperlimab 似乎还带来了更多的不良反应，≥3 级的治疗相关不良事件（TRAE）在三联和二联治疗组中分别为 50.0% 和 25.8%。这样一来，TIGIT 抗体的疗效就显得更加扑朔迷离了，前面有一篇文章中，我也谈了一些个人想法。

仑伐替尼联合纳武利尤单抗用于晚期肝癌一线治疗的II期研究（IMMUNIB）（955P）

这是在德国开展的一项单臂研究，评估的是两者联合用于晚期肝癌的一线治疗。总共入组了 50 例患者，其中近一半是 BCLC B 期，1/3 是 C 期。疗效方面，ORR 32%（RECIST v1.1 标准），PD 发生率 12%，中位 PFS 9.0 月，中位 OS 25.4 月，≥G3 TRAE 的发生率 59%。 整体而言，这些疗效和安全性数据都符合预期，因为仑伐替尼跟各家 PD-1 抗体联合都显示出相似的抗肿瘤活性。目前，III 期的随机对照研究 [[LEAP-002]] 显示，在仑伐替尼的基础上增加帕博利珠单抗只在数值上延长了 OS 和 PFS，但没有达到预设的统计学差异，非常遗憾。但仑伐替尼联合 PD-1 抗体的疗效经受住了反复的临床验证，并且，增加 PD-1 抗体还可以推迟患者生活质量恶化，因此个人认为，两者联合依然可以作为一线治疗的有效选择。

仑伐替尼联合卡度尼利单抗用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（947P）

卡度尼利单抗是一个靶向 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，跟 PD-1 抗体相比，增加了对 CTLA-4 靶点的抑制作用，理论上讲疗效数据可能会更好。这项研究总共入组了 59 例未经系统治疗的中晚期肝癌患者，按照卡度尼利单抗用药方案不同分为 A（n=31）和 B（n=28）两个队列，分别接受 6 mg q2w 和 15 mg q3w 的用药。主要终点方面，A 和 B 队列的 ORR（RECIST v1.1 标准）分别为 35.5% 和 35.7%，中位 PFS 分别为 8.6 和 9.8 月，其他疗效数据见下表。跟仑伐替尼联合 PD-1 抗体的历史数据比起来，联合卡度尼利单抗的疗效数据似乎稍一点。安全性方面，≥G3 的 TRAE 发生率 66.1%，也算是可以接受的水平。

值得一提的是， 卡度尼利单抗用于多瘤种的 I 期研究 COMPASSION-03 近期发表了 00411-4/fulltext)。 该研究也初步评估了这个药物用于晚期肝癌单药治疗的疗效和安全性。入组了 24 例肝癌患者，其中 7 例（29%）此前未接受过抗肿瘤治疗。疗效方面，ORR 16.7%，DCR 62.5%。安全性方面，3-4级 TRAE 29%。从这些数据看起来单独使用卡度尼利单抗的疗效数据跟一般的 PD-1 抗体相似，这项研究没有体现出双特异性抗体的优势，安全性方面看起来又稍差一些。当然，这个初步研究的样本量很小，下结论为时过早。

恩沃利单抗联合 suvemcitug 用于肝癌的后线治疗的 II 期研究（959P）

恩沃利单抗是一个皮下注射的 PD-L1 抗体，suvemcitug 则是一个 VEGFA 抗体，有些类似于贝伐珠单抗。这项 II 期研究入组的是至少接受过一线系统治疗的晚期肝癌患者。目前入组了 20 例患者，其中 16 例接受过一线治疗，8 例接受过免疫治疗。在可评估疗效 18 例患者中，ORR（RECIST v1.1 标准）为 11.1%，DCR 72.2%，中位 PFS 为 4.3 月。整体而言，将 VEGFA 抗体联 PD-1/PD-L1 抗体用于后线治疗具有一定的抗肿瘤活性，但疗效相对有限。

Sitravatinib 联合替雷利珠单抗用于晚期肝癌的 Ib/II 期研究（SAFFRON-104）（948P）

Sitravatinib 是一个小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。这项叫做 SAFFRON-104 的研究入组的患者比较复杂，我主要关注扩展队列的疗效数据，其中包括了一个肝癌的队列。未经免疫治疗或免疫治疗耐药的 20 例肝癌患者接受 sitra 治疗，ORR（RECIST v1.1 标准）为 25%，DCR 为 90%，中位 PFS 6.8 月。在未经免疫治疗的 26 例患者，接受 sitra 联合替雷利珠单抗治疗，ORR 11.5%，DCR 84.6%，中位 PFS 6.8 月；免疫治疗耐药的 21 例患者，ORR 9.5%，DCR 81%，中位 PFS 4.2 月。接受 sitra 单药治疗或者 sitra 联合替雷利珠单抗治疗的 ≥3 级 TRAE 发生率分别为 44.6% 和 54.2%。看起来 sitra 单药或者跟免疫治疗联合显示出了一定的抗肿瘤疗效，但从 ORR 数据看，两者联合使用并未出现 1+1≥1 的效果，不知道公司方面有没有动力将这个组合推进到 III 期对照研究。

T+A 方案进展后治疗的亚太地区的真实世界研究（970P）

目前获批的晚期肝癌二线治疗药物都是基于索拉非尼（部分是化疗）治疗失败后的患者来开发的，但目前晚期肝癌的一线治疗的方案已经发生了改变，其中 T+A 方案是国际上最受认可的治疗方案。T+A 进展后该如何选择目前没有定论，也缺乏前瞻性研究的数据。这项在韩国、泰国、新加坡、香港和台湾等地开展的真实世界研究，入组了 T+A 治疗失败后接受了后线治疗的患者共 369 例。这些患者中接受索拉非尼和仑伐替尼治疗的比例最多。与索拉非尼相比，仑伐替尼可获得更长的 PFS（3.7 vs 2.1 月，P<0.0001），但 OS 无显著差异（8 vs 7.2 月，P=0.094）。接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 ICI 治疗的患者的 PFS 和 OS 分别为 6.4 和 18.9 月，看起来比单独使用 TKI 更好。该研究还发现，接受 T+A 治疗期间 PFS 较短的患者，二线治疗的 PFS 也更短，这提示这些患者的肿瘤可能恶性程度更高，前线治疗效果不好，后线治疗疗效往往也不好。

ABSK-011 用于 FGF19-FGFR4 通路激活的肝癌二线治疗的 I 期研究（1012P）

大约 30% 的肝癌患者存在这个通路的异常激活，ABSK-011 是上海和誉的一个靶向 FGFR4 的抑制剂。在这项 I 期研究中，除了确定推荐的 II 期研究剂量，还要初步评估治疗的疗效。研究一共入组了 FGF19 高表达的肝癌患者 72 例，这些患者至少接受过一线系统治疗。疗效方面，在可评估的 65 例患者中，包括了每日 1 次用药和 2 次用药的患者，RECIST v1.1 评估的 ORR 20%。而在接受每日 2 次用药的 23 例患者中，ORR 达到了 43.5%。治疗较为安全，≥3 级的 TRAE 发生率 29.3%。在经治的肝癌患者中获得这些疗效数据，这个药物还是很挺让人期待的。

HCC 的围手术期治疗

肝动脉灌注化疗（HAIC）联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌转化治疗的 II 期研究（DoHAICs）（999P）

这项 II 期研究一共入组了 30 例受试者，其中 BCLC A、B、C 期患者分别为 4、10、16 例。中位肿瘤直径 7.9 cm，近一半的患者伴有大血管癌栓。疗效方面，根据 mRECIST 标准，ORR 82.1%，其中 4 例 CR，19 例 PR。13 例（43.3%）患者在治疗后接受了手术切除，5 例病理学完全缓解。整体而言，这项联合治疗方案作为转化治疗，显示出了可靠的疗效。

仑伐替尼联合信迪利单抗用于不可切除肝癌的转化治疗的 II 期研究（946P）

这项研究入组了 137 例不可切除肝癌患者，其中 100 例仅接受了药物治疗且存在评价信息纳入了最终分析。这 100 例患者中，58 例伴有门静脉癌栓，4 例伴有下腔静脉癌栓，7 例两者皆有。26 例伴有肝外转移。在术前的影像学评估中，mRECIST 评估的 ORR 和 DCR 分别为 54% 和 77%。最终有 47% 的患者接受了手术切除。在中位随访 17 月后，中位 OS 25 月，其中接受手术的患者的中位 OS 未达到，未能接受手术的患者中位 OS 15 月。接受手术的患者中位 RFS 为 25 月。 因为入组的患者基线不同，很难比较不同方案的转化切除效率。但无论如何，系统治疗联合或不联合局部治疗都可以让一部分初始不可切除的肝癌患者获得手术切除的机会，并且术后疗效看起来都不错。

HAIC 联合安罗替尼和 TQB2450 用于肝癌术后辅助治疗的单臂探索性研究（951P）

TQB2450 是正大天晴的 PD-L1 抑制剂。研究入组了 72 例伴有高危复发因素的肝癌患者，术后接受两个周期的 HAIC 治疗，同时接受 4 或 8 个周期的安罗替尼口服联合 TQB2450 用药 4 个周期。这些患者者 67.7% 伴有微血管侵犯，33.8% 肿瘤直径≥8cm，7.4% 有≥3 枚病灶。在中位随访半年后，仅 1 例出现了肿瘤复发，1 年的 DFS 率 85.7%。从这项单臂研究看，疗效数据还不错。

胆管系统肿瘤（BTC）

度伐利尤单抗单抗联合化疗用于 BTC 一线治疗的中国区扩展队列数据（98P）

TOPAZ-1 研究发现在吉西他滨联合顺铂（GC 方案）的基础上增加度伐利尤单抗，可以进一步改善胆管癌患者的 OS 和 PFS，从而让该方案成为了不可切除晚期胆管癌的标准一线治疗方案之一（另一个方案是帕博利珠单抗联合 GC 化疗）。但 TOPAZ-1 研究在中国大陆地区入组只入组了个位数的患者。应监管要求，增加了中国扩展队列。这样一来，在大陆地区总共入组了 130 例受试者。与全球结果一致，与安慰剂联合化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗可以改善患者的 OS 和 PFS，因为入组的样本量相对较小，没有达到统计学差异，这些结果都不奇怪。但是我们却注意到，中国区的患者 OS、PFS 和 ORR 均比全球患者差不少（下表）。从公布的基线数据看，国内入组的患者基线情况差一些，例如国内患者中 PS=1 分占 70% 左右，而全球人群中 PS=1 分只占一半左右。 此外，今年同样还有一项研究分析了 TOPAZ-1 研究中与预后相关的因素（102P），其中 PS=1 分（相对于 0 分）与不良预后显著相关（HR=1.29），此外，NLR≥3，CA19-9≥500U/mL 也是与不良预后相关的因素，HR 分别为 2.14 和 2.08。

SHR-1316（阿得贝利单抗）联合 IBI310 用于肝内胆管癌的二线治疗的 II 期研究（105P）

胆管癌在含吉西他滨进展后的二线治疗选择非常有限，目前的标准二线治疗是 FOLFOX 方案化疗，但患者的获益很少。这项 II 期研究入组了 39 例肝内胆管癌患者，他们都接受过化疗，其中分别有 21 例和 26 例还接受过 PD-1 抗体免疫治疗和小分子靶向药物治疗。SHR-1316（阿得贝利单抗）是恒瑞的 PD-L1 抗体，IBI310 则是信达公司的 CTLA-4 抗体。在目前可评价的 25 例患者中，2 例出现了完全缓解，3 例部分缓解，ORR 和 DCR 分别为 20% 和 60%。并且，在 13 例 PD-1 抗体经治的患者中有 2 例患者缓解。≥3 级 AE 发生率为 41%。看起来，这种采用两个免疫检查点抑制剂的方案还是可以使部分后线治疗患者获益。

Tinengotinib 用于抗 FGFR 治疗治疗耐药的胆管癌的初步数据（95MO）

Tinengotinib 是南京药捷安康开发的一个强效 FGFR2 抑制剂。这项研究一共入组了 73 例晚期胆管癌患者，其中 47% 曾接受过抗 FGFR 治疗。安全性方面，G3/4 TRAE 发生率 47.9%，最主要的 TRAE 是高血压、口腔炎、腹泻和手足皮肤反应（这些不良反应跟泛靶点的 TKI 倒是比较相似）。其中 58 例可以评估，ORR 20.7%，DCR 75.9%。在 29 例接受过抗 FGFR 治疗的 FGFR2 变异的患者中，ORR 34%，DCR 89.7%。21 例前期 FGFR 抑制剂治疗后出现获得性耐药的患者中，ORR 38.1%，DCR 95.2%。这些结果显示这个新药的抗肿瘤活性不错，值得进一步探索。

贝伐珠单抗联合厄罗替尼用于化疗有效的患者的维持治疗的随机对照研究（BEER-BTC）（99P）

这是一项 II-III 期临床试验，目前报道的是 II 期部分的结果。研究在印度开展，入组的是接受了含有吉西他滨的治疗并且在治疗 6 月后肿瘤缓解或者疾病稳定的患者，按照 1：1 的比例接受贝伐珠单抗联合厄罗替尼维持治疗或停药监测。目前入组了 98 例受试者，结果显示，接受维持治疗的患者 PFS 更长（5.2 月 vs 3 月，P=004），并且没有 3 级以上不良事件发生。目前 III 期研究已经在开展，需要对比两组的 OS。 目前 BTC 的一线治疗已经发生改变。以往，在吉西他滨联合铂类化疗 6-8 周期后，就可以选择停药观察，但现在需要使用免疫治疗作为延续的维持治疗。而在东方的临床实践中，GC 化疗在铂类累积剂量达到之后，往往还会有吉西他滨的单药维持治疗。因此，这项研究可能需要修改干预方案，至少需要探索免疫治疗联合这两个靶向药物 vs 免疫治疗作为维持治疗的疗效。

肝外胆管癌术后辅助治疗（GC vs 卡培他滨） II 期研究的最终分析结果（STAMP）（104P）

目前，卡培他滨是合并高危复发因素的胆管癌患者的术后辅助标准治疗，替吉奥也可以作为替代。理论上讲，对于复发风险更高的患者，使用更高强度的辅助治疗可能会疗效更好。STAMP 是一项在韩国开展的随机对照的 II 期研究，这项研究入组的是合并区域淋巴结转移的肝门胆管癌和远端胆管癌患者。101 例患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 方案静脉化疗或卡培他滨口服化疗。前期已经报道过，GC 化疗并没有改善患者的 DFS（14.6 月 vs 11.1 月，HR=1.02，P=0.47），4 年 DFS 也相似，分别为 15.9% 和 19.4%。这次报道了成熟的 OS 结果，两组同样没有差异（35.0 vs 32.3 月，HR=1.04，P=0.43），4 年 OS 分别为 35.7% 和 38.4%。由此可见，与卡培他滨相比，即使增加了化疗的强度，并没有更好推迟肿瘤复发或延长患者生存。

度伐利尤单抗联合 GC 化疗用于局限期胆管癌新辅助化疗的随机对照 II 期研究（DEBATE）（97P）

在这项随机对照的 II 期研究中，局限期的胆管癌患者按照 2:1 的比例随机接受 4 个周期度伐利尤单抗联合 GC 化疗或单独化疗作为新辅助治疗。研究共入组了 45 例患者，其中 40% 是肝内胆管癌，69% 临床 III 期。术前治疗反应方面，两组的 ORR 分别为 36% 和 7%。分别有 68% 和 36% 的患者有机会接受手术探查，而分别有 61% 和 36% 的患者接受了 R0 或 R1 切除。两组的中位 PFS 分别为 15.1 月和 3.6 月。整体而言，如果入组的是初始可以切除的患者，这手术切除率有些偏低。化疗联合免疫治疗的有效率还没有足够高，可能还不能成为合格的新辅助治疗。因为研究没有设置直接手术的对照组，所以单独使用化疗或者化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗会不会对患者有害，目前也不能确定。

这项研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev，或称 T+A 方案）联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 和 18 例受试者接受了三联或二联治疗，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 42.5% 和 11.1%。两组的中位 PFS 分别为 11.1 月和 4.2 月（HR=0.42，95%CI 0.22-0.82）。看起来三联疗法的疗效优势巨大。但二联疗法入组的患者数目太少了，导致疗效数据很不稳定，以至于比历史数据差不少。在 T+A 方案二联治疗的 III 期研究（IMbrave150）中，ORR 29%、中位 PFS 6.8 月。如果以这两个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。

罗氏公司看起来也信心满满，已经将 tiragolumab 推进进入了 III 期对照研究，IMbrave152/SKYSCRAPER-14 试验已经在入组受试者。如果这项研究能达到主要终点，TIGIT 抗体则有望将晚期肝癌的中位生存期提高到 20 个月以上。因为对早期研究的结果的可靠性不太放心，我对 TIGIT 抗体的疗效还是有一些担忧，急于看到确证性研究的结果，或者另一家 TIGIT 抗体探索的结果。

今年的 ESMO 年会上，百济公司则公布了 AdvanTIG-206 研究的结果，评估的是另一个 TIGIT 抗体——ociperlimab——的疗效和安全性。 这项研究的设计跟前述研究比较类似。这是一项开放标签的 II 期多中心研究，入组的也是未经系统治疗的晚期肝癌患者，但 将对照组的药物更换成了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗类似物（Tis/Bev 组合）（跟 T+A 方案相比，把 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体，把贝伐珠单抗换成了类似物 BAT1706）。这项研究的样本量相对较大，分别有 62 例和 32 例受试者接受了 Ociperlimab 联合 Tis/Bev 组合或单独使用 Tis/Bev 组合。

这项研究的结果让我非常意外。在增加了 ociperlimab 之后，ORR 和 PFS 都没有得到改善，SD 的比例有所提高，因此 PD 率倒是有一些下降。 不同于 Morpheus 研究的是，Tis/Bev 二联治疗组的疗效太好了，三联疗法的疗效显得就不太突出。而 ociperlimab 似乎还带来了更多的不良反应，≥3 级的治疗相关不良事件在三联和二联治疗组中分别为 50.0% 和 25.8%。

下面的图表是两个 TIGIT 抗体的疗效和安全性数据的初步比较。

我们不能指望不同厂商的 TIGIT 抗体表现一致，但这两项研究出现了截然不同的结果还是让人意外。一项研究增加 TIGIT 抗体可以显著提高疗效，而不增加不良反应；另一项研究却发现 TIGIT 抗体没有提高疗效，却带来了更多的不良反应。 这更让人担心 TIGIT 抗体的前景。

因为 AdvanTIG-206 研究的样本量相对较大，个人觉得疗效数据可能相对可靠一些。Tis/Bev 二联治疗组的 ORR 达到了近 40%，这算是比较稳定的发挥，因为开放标签的小样本研究会倾向于高估 ORR。不良反应方面，罗氏的 tiragolumab 在其他瘤种的应用样本量较大，不良反应相对很少。我推测，ociperlimab 可能也没有带来更多的不良反应，可能只是研究结果还不太稳定导致了不良反应数据增多。

那回到最初的问题，我们能指望 TIGIT 抗体进一步提高肝癌的疗效吗？前景迷雾重重的样子。

此外，罗氏的 Morpheus-Liver 平台近期还公布了一个叫做 TPST-1120 的新药的初步研究结果。TPST-1120 是 PPARα 抑制剂，主要机理也在于调节肿瘤的免疫微环境。同期的 T+A 组的样本量增加到了 30 例。初步的研究结果看来，在 T+A 基础上增加 TPST-1120，疗效有了提高，ORR 从 13.3% 提高到了 30%，中位 PFS 从 4.27 月提高到了 7 月（HR=0.7），死亡风险也有一定的下降（HR=0.59）。但跟 tiragolumab 的数据存在同样的问题，尽管 T+A 方案这个对照组的样本量提高到了 30 例，但这疗效数据比历史对照还是差不少，如果跟 IMbrave150 研究中的大样本数据相比， TPST-1120 看起来并没有显著的优势。这里把目前 Morpheus 平台产生的一些疗效数据做一下横向比较。

今年夏天的高温天气都快结束了，但家里的网络却越发卡顿。终于在一个工作日的晚上，我把光猫和 J1900 软路由都拔电重启了一下。重启后发现，软路由再也不肯工作，家里就上不了网了。一番操作之后，确认了是软路由罢工。好在几年前淘汰下来的华硕 AC66U 还没有扔掉，于是接上去替代了软路由顶过了一天。

改造过程

我家里的网络布局是光猫拨号，接 J1900 软路由作为主路由，下面连接了 4 个组建了 Mesh 网络的 Linksys 路由器（开启桥接模式）作为无线 AP。软路由作为主路由的设置是最方便的，毕竟智能音箱的联网和 Apple TV 看油管都需要走外网。但软路由作为主路由也有不合理的地方，因为大多数设备都不需要联外网。30 多个设备都通过软路由走一遍，看起来不是经济的选择。J1900 这样的 x86 软路由发热量比较大，在夏天稳定性下降也是个麻烦事。最近拔电重启的频率明显增加，想不到这次拔电之后就再也起不来了。

于是趁着这个机会，干脆还是试试旁路由。原本的 Linksys 路由器设置的是桥接模式，现在就改成了路由模式，作为主路由。把原来的软路由刷机之后做成旁路由。目前 J1900 软路由至少是固件有损坏，重启数次，都不能正确运行。给这货刷固件需要找 HDMI 线连接显示器、找个 USB 键盘、找个 U 盘来协助写固件，虽然这些东西家里都有，但是折腾起来还是比较痛苦的，于是想干脆还是买个友善 R4S 软路由。我目前办公室里在用一个 R2S 的软路由，非常稳定，看了一下已经连续开机四百多天了，因此对这样的 ARM 设备增加了信心（当然办公室的气温和使用环境比家里电视柜要强多了）。另外，这友善的固件可以写到 TF 卡里，而往 TF 卡写固件比较方便，放在读卡器里插到电脑里就行了。这期间也有朋友提到了给 Apple TV 刷 TVOS17 的测试版固件，然后装某些 App 作为软路由，但考虑到稳定性，还是买个 R4S 的专职软路由可能更合适。于是有了这些操作：

• 将 Linksys 改成路由模式。这个比较简单，Web 方式登录路由器后台一键修改；
• 给 R4S 找个合适的 OpenWRT 固件。目前固件很多，也比较成熟了。
• 把 R4S 设置成旁路由模式。这个在油管上也有不少教程，我参考的是 洋葱的教程 。
• 更改一些需要连接外网的设备的网络设置，包括电脑、Apple TV、Google Home、Amazon Echo Dot 等等，把他们的网关和 DNS 都指向 R4S。但修改过程中发现智能音箱不支持修改网络设置，而 Linksys 也不能修改 DHCP 参数。研究了一番，只有关闭了 Linksys 主路由的 DHCP 功能，打开了 R4S 的 DHCP 功能。这样一来，就算是入侵式的旁路由模式了。局域网内的流量都需要通过旁路由走一遍，看起来跟软路由作为主路由没有差别，但在稳定性上还是有一些好处，如果旁路由出问题了，打开主路由的 DHCP 功能就可以了。

于是形成了这样的网络模式：

有待观察的地方

• Linksys 在路由模式下其实是一个节点管理所有设备，目前对它的稳定性还没有足够的信心，只能先观察一阵子。
• 目前 R4S 拖这么多设备的信心也不是很足，稳定性也有待观察，希望目前这个固件能够重复出 R2S 的稳定性，动辄能连续开机一年以上。 如果稳定性解决不了，可能得升级无线 AP 或者把 R4S 改成主路由，到时又是一番折腾。

病人是一个老年男性，外院发现了肝多发占位和左肺占位。外院已经给肝内一个病灶做了穿刺活检，确诊是肝内胆管癌。

这个病人没有乙肝和丙肝病史，入院查肿瘤标志物：

• AFP 2.0 ng/mL
• PIVKA-II 313 mAU/mL
• CEA 184 ng/mL
• CA19-9 2505 U/mL
• CK19片段 10.4 ng/mL。

到我们医院后进一步检查，上腹部增强磁共振：考虑肝癌合并双侧肾上腺转移。全身PET/CT：考虑肺癌合并肝转移、肾上腺转移。这两个诊断有矛盾。

这个人的诊断可疑：

• 仔细看这个病人磁共振片子，可以看到肝内两个主要病灶的强化特征不相同。 A病灶是典型的肝细胞癌的表现（快进快出），B病灶则是肝内胆管癌的表现。外院穿刺的可能是B病灶，得到了ICC的病理诊断；

增强磁共振：动脉后期。右后叶A病灶，肝中叶B病灶

增强磁共振：门脉期。右后叶A病灶，肝中叶B病灶

• PET/CT的糖代谢特征不同。 其中ICC病理诊断的B病灶糖代谢增高，另一个我们考虑HCC诊断的A病灶糖代谢不增高。

PET/CT：线条处B病灶，箭头所指A病灶

• 尽管AFP阴性，但PIVKA-II明显上升。

综合这些考虑，这个病人同时存在HCC的诊断（磁共振上快进快出、PET/CT上糖代谢不增高、血清PIVKA-II上升），肝内病灶可能是HCC（A病灶）和ICC（B病灶）的碰撞癌（同时存在两种病灶）。于是鼓励病人接受了 A病灶做了超声引导下穿刺活检，结果证实，A病灶是HCC。

同时肺内病灶的表现也的确很像原发性肺癌的表现，不符合肝癌肺转移的表现，因此也在CT引导下做了穿刺活检，病理证实这个病灶是低分化肺腺癌。

胸部CT：肺窗

胸部CT：纵隔窗

这样一来，这个病人就是一个3种恶性肿瘤：肝细胞癌、肝内胆管癌和肺腺癌。 目前首先考虑肾上腺的转移灶来自于ICC或肺腺癌。

FNH 是肝局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia）（有时也叫做“结节性局灶性增生”）的缩写。FNH 一般好发于年轻人，女性比男性多见。随着入学、入职和职工体检越来越普遍，FNH 的发病率看起来有上升的趋势。 FNH 是肝脏里第二常见的良性肿瘤，仅次于肝血管瘤。典型的 FNH 具有中央瘢痕，沿着瘢痕分布的纤维把肝细胞分隔开，形成条索样的结构。

FNH 的病因并不清楚，可能跟肝脏在发育过程中的血管畸形相关，女性的性激素可能会刺激 FNH 的生长。

FNH 如何诊断？

绝大多数 FNH 都没有症状，常常是在体检时偶然发现。 增强 CT 或增强磁共振检查可以将 FNH 和肝癌区别开来。在片子上，FNH 跟肝癌有一些不同。但这些差异并不是绝对的，不典型的 FNH 和不典型的肝癌之间常常没有绝对的界限，FNH 跟肝腺瘤等良性肿瘤有时也难以兼别，因此有一定误诊的可能。 如果没有乙肝携带或肝硬化，肝癌相关的肿瘤标志物（包括甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原 199 和异常凝血酶原）都是阴性的，那可以帮助提高 FNH 诊断的信心。近年来，随着肝特异性造影剂（例如普美显）增强磁共振的应用，对 FNH 的诊断会更有把握。

FNH 需要治疗吗？

确诊的 FNH 可以不用治疗。但如果具备这些条件中的一种，还是建议手术切除：

• 使用目前的影像学检查方法，诊断仍不明确者；
• 随访过程中持续生长的 FNH；
• 肝癌高危人群（例如乙肝病毒携带者）的 FNH 也应积极处理，因为误诊的可能性会更高。

FNH 如何治疗

手术切除几乎是 FNH 唯一的治疗手段。笔者处理的绝大部分 FNH 都可以在腹腔镜下微创切除，避免了开腹手术带来的巨大创伤。 腹腔镜手术后恢复比较快，手术后 1 月也基本上可以上班或上学。其他治疗方法，包括射频消融和介入栓塞都没法彻底处理 FNH，因此都不推荐。

如果您还有别的问题，可以通过线上就诊平台发起问诊或者线下就诊。

整体而言，AASLD 肝癌的分期和治疗选择与 BCLC 指南一致，这里不再赘述，其他更新如下：

肝癌的筛查、预防和诊断

筛查

终于推荐使用血清甲胎蛋白（AFP）联合超声检查来筛查肝癌。尽管 AFP 在国内已经广泛用于高危人群的肝癌筛查和体检，但一直没有被西方学者认可。这一次，基于 meta 分析的结果，在肝脏超声的基础上增加 AFP 检查可以提高肝癌筛查的敏感性，并且成本-效益比也更好，因此此版指南推荐 AFP 和肝脏超声联合使用用于肝癌筛查。

筛查人群：对于已经接受病毒根治的丙肝患者，如果肝脏只是有纤维化，则不推荐常规的肝癌筛查；如果肝脏已经有了硬化，则推荐常规筛查。同样，对于未达到肝硬化的非酒精性脂肪肝（顺带说一句今年的 EASL 年会上，这个疾病又改名了）患者，也不推荐常规筛查，只有肝硬化阶段才常规筛查。

预防

对于易患肝癌的高危人群，目前没有确切的预防肝癌的药物。现有证据显示，饮用咖啡与肝癌的发病风险下降相关，AASLD 推荐高危患者可以通过咖啡预防肝癌，但是提醒不要添加奶油和糖。至于他汀类降脂药和阿斯匹林能不能预防肝癌，目前还不确定，因此不做推荐。此外，他汀类药物有导致肝功能异常的副作用，但 AASLD 建议，如果慢性肝病患者需要使用此类药物进行降脂治疗，没有必要因为担心肝功能损伤而不用这类药物。

诊断

一直以来，肝癌的诊断不依赖于组织病理学，通过影像学可以诊断，但影像诊断的基础是患者存在肝硬化背景。因为慢性乙肝可以跳过肝硬化阶段直接致癌，因此对于慢性乙肝携带者不要求合并肝硬化背景，就可以影像诊断。对于不存在高危因素（肝硬化或慢性乙肝）的人群，则推荐病理学诊断。

手术切除适应证和围手术期治疗

手术切除适应证的扩大

以往 AASLD 将手术切除的适应证限制在 BCLC 0-A 期，现在也认可部分 BCLC B 期和 C 期患者可以接受手术切除，但仅仅谨慎推荐在较大的肝脏中心、多学科讨论后，对于部分 BCLC B 期和 Vp1-Vp2 型门静脉癌栓的患者实施手术切除。

辅助治疗

首次推荐肝癌术后辅助治疗。一直以来，AASLD 不推荐在手术切除或消融术后接受任何辅助治疗，但本版指南根据 IMbrave050 研究的结果，开始推荐免疫为基础的治疗作为术后辅助治疗，目前推荐的是 T+A 方案。之所以现在推荐“免疫为基础的治疗”，应该是为了即将揭晓的其他辅助治疗预留空间，而这些正在评估的辅助治疗方案都是 PD-L1/PD-1 抗体的单药联合或不联合分子靶向治疗。至于用过了 T+A 辅助治疗后复发的患者，在肿瘤复发之后如何选择，AASLD 也给出了一个处理原则（见下图）。

2025-3-1 更新：最近，AASLD 补充更新了这项推荐，介于 IMbrave050 延迟随访的结果显示，RFS 的获益不能维持，因此 AASLD 收回了肝癌术后辅助治疗的推荐，现在不再推荐任何辅助或新辅助治疗（AASLD advises against the use of adjuvant and neoadjuvant systemic therapies in patients undergoing liver resection/local ablation）。

对于复发的肝癌，如果符合米兰标准就直接选择肝移植治疗，这点不太符合国情。国内的数据显示，部分患者肝癌复发，如果仍然可以手术切除，手术切除还是首选，但在 AASLD 指南里似乎没有再次手术切除这一回事（也许是归类在 liver-directed therapy 里面）。

新辅助治疗

对于新辅助治疗，仅推荐在临床试验中探索新辅助治疗的价值。这可能跟 AASLD 对手术切除和消融治疗的适应证把握非常严格有关。在 AASLD 的诊疗选择里，只有 BCLC 0-A 期的患者适合手术切除，这些患者的复发风险本身就不是特别高，因此在临床试验以外，对这些患者实施新辅助治疗并不合适。

系统治疗

如下图所示，对于晚期肝癌或者不适合 TACE 治疗的中期肝癌，AASLD 推荐首选 T+A 方案（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）。存在贝伐珠单抗使用禁忌的患者使用 STRIDE 方案（度伐利尤单抗联合曲美木单抗）双免疫治疗。存在免疫治疗禁忌者，则推荐索拉非尼或仑伐替尼治疗。

二线治疗的首选则是索拉非尼或仑伐替尼这两个以往的一线治疗药物。个人觉得这种做法还是值得鼓励的。而以往的二线治疗（瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西尤单抗）则可以在合适的情景下可以作为三线治疗；前线未接受过免疫治疗的患者，则可以选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，或者帕博利珠单抗。

对于中期肝癌，目前不建议在 TACE 的基础上增加系统治疗（AASLD advises against the combination of systemic therapy with transarterial therapies for BCLC Stage B HCC outside of a clinical trial setting）。当然，目前多项研究在正在中期肝癌和部分门脉癌栓的患者中，评估 TACE 治疗的基础上增加系统治疗是否可以进一步获益，如果这些研究达到主要研究终点，AASLD 会调整推荐。

MORPHEUS-Liver：TIGIT 抗体用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（4010）

这是我今年最关注的一项研究。目前靶向联合免疫治疗是晚期肝癌的标准一线治疗，晚期患者的生存期也达到了 20-22 月左右。虽然生存期比四五年前有了较大的进步，但随着靶向和免疫治疗组合的充分应用，晚期患者的生存期可能会在未来很长一段时间内停留在 20 个月左右。

这项随机对照的 Ib/II 期研究初步评估了新的免疫检查点抑制剂 tiragolumab（靶向 TIGIT 的抗体）在晚期肝癌应用的初步疗效和安全性结果。研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 例和 18 例受试者接受了三联或二联治疗，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 42.5% 和 11.1%。两组的中位 PFS 分别为 11.1 月和 4.2 月（HR=0.42，95%CI 0.22-0.82）。 三联疗法在疗效方面显示出了较大的优势，III 期研究也即将开展。安全性方面，增加了 tiragolumab 并没有增加 AE 的发生率，两组 G3-4 治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为 27.5% 和 33.3%。

值得注意是，二联疗法组入组的患者数目比较少，导致疗效数据比历史数据差不少，在 T+A 方案的 III 期研究（IMbrave150）中，ORR 29%、中位 PFS 6.8 月。如果以这两个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。目前 III 期确证性研究（IMbrave152/SKYSCRAPER-14）已经准备筹备，希望这样的结果可以在 III 期研究中重复出来，将晚期肝癌的中位生存期提高到 30 个月或更长。

如果公司看到这样的初期研究数据就急着开 III 期研究的话，个人感觉还应慎重。建议把这项研究的样本量进一步扩大，以获得更加稳定的数据，从而明确这个 TIGIT 抗体带来的疗效提高。虽然 MORPHEUS 研究是随机对照设计，但没有设盲，而 ORR 和 PFS 依赖影像评估，存在一定的主观性。T+A 对照组的疗效数据明显劣于以往的报道也提示研究质量可能不佳。个人建议这样的研究还是应该继续入组受试者，以让疗效数据稳定下来，让样本量来弥补研究者评估、使用替代终点评价疗效的缺陷，从而让 III 期研究更稳妥一些。

Tiragolumab 在肺癌领域失败的教训值得反思。该药物联合阿替利珠单抗用于治疗 PD-L1 高表达的非小细胞肺癌的 II 期研究中（Cho BC, et al. Lancet Oncol 2022），与阿替利珠单抗单药相比，ORR 和 PFS 都延长了将近一倍，但到了 III 期研究结果却不能重复出来。III 期的 SKYSCRAPER-01 的中期分析中已经宣告未达到 PFS 的主要研究终点 ，另一个共同的主要研究终点的 OS 的结果还需要进一步随访。另外，这个药物在小细胞肺癌的 III 期研究 SKYSCRAPER-02 也没有达到 PFS 和 OS 的主要研究终点，虽然增加了 tiragolumab 几乎没有增加不良反应，但是 ORR 也没有提高。另外，百济神州也有一项类似的 II 期对照研究也正在开展 AdvanTIG-206 ，今年内可能揭晓结果。

双艾组合用于可切除肝癌围手术期治疗的病理缓解情况（4126）

这是我们中心（复旦大学肝癌研究所）牵头开展的一项 II-III 期随机对照研究，对比阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾组合）围手术期治疗和直接手术切除的疗效和安全性。在这项研究中，双艾组合围手术期的治疗方案包括术前用药 2 个周期，术后用药 6 个周期以上。 本次报道的是 II 期研究部分。这部分的主要终点是主要病理缓解结果，定义为少于 50% 的存活肿瘤细胞。在 II 期部分，分别有 60 和 59 例患者分配到了新辅助治疗组和直接手术组。新辅助组有 6 例患者未接受手术，3 例拒绝手术，2 例死亡（分别死于肿瘤破裂出血和免疫性肝炎），1 例违背方案。在 60 例患者中，MPR 的比例为 40%（24/60），这超过了预设的无效标准（MPR<15%），并且其中 10% 的患者达到了比较深度的缓解（残留活性肿瘤细胞不超过 5%）。目前这项研究的 III 期部分在继续入组，比较的是两组患者的 3 年无事件生存率（EFS）。

HAIC 新辅助治疗改善可切除的超米兰标准肝癌患者的长期预后（4023）

这是中山大学肿瘤防治中心领衔的一项随机对照研究，在 2021 年的 ASCO 上曾经报道过初步的结果。研究入组的是可以手术切除的超米兰标准的 BCLC A-B 期肝癌患者。392 例患者按照 1:1 的比例随机接受术前新辅助 HAIC 治疗后续贯手术切除或直接手术切除。两组患者的中位 PFS 分别为 17.4 月和 9.8 月（P<0.001）。两组的中位 OS 未达到，新辅助 HAIC 组的 1、2、3 年 OS 分别为 97.7%、86.3%、77.1%，手术组则分别为 90.0%、80.9%、70.6%（P=0.032）。 新辅助治疗组的短期疗效也不错，ORR 达到了 61.5%，其中 CR 率 11.3%，DCR 97.4%。

IMbrave050：T+A 用于术后辅助治疗不太影响患者生活质量（4002）

在今年的 AACR 会议上，IMbrave050 研究公布了主要研究结果，即与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）用于接受过手术切除或射频消融的高危复发的肝癌患者术后辅助治疗，可以显著改善患者的无复发生存期（RFS）。因为接受了根治性治疗的肝癌患者是相对健康的患者，辅助治疗对患者的生活质量的影响值得重视。在患者报道结局上，在接受治疗的 17 个周期内，两组患者的健康相关生活质量改变没有显著差异，身体功能、角色功能、情感功能和社交功能也没有差异。但从生活质量的变化趋势上来看总体的健康相关生活质量稍微差一些。我们知道，PD-L1/PD-1 抗体免疫治疗与安慰剂相比一般不会劣化患者生活质量的，这种生活质量的轻微下降趋势可能是贝伐珠单抗治疗带来的。总之，这些数据提示，患者根治治疗后接受 T+A 辅助治疗，在改善 RFS 的同时，生活质量不太受到影响。

REPLACEMENT：T+A 组合用于不适合 TACE 的中期肝癌的 II 期研究（4125）

近期的指南更新中，对于肿瘤负荷较大的中期肝癌患者，越来越倾向于推荐系统治疗而非TACE作为一线治疗。但其实这种做法还缺少确切的证据，因为目前的共识是肿瘤负荷较大、数目较多的中期肝癌对 TACE 治疗获益较少，但对系统治疗获益怎么样其实并不清楚。这项 REPLACEMENT 研究就希望回答这个问题。研究入组一共入组了 74 例超 up-to-7 标准（肿瘤数目与最大肿瘤的最大径之和超过 7）的患者，这些患者接受 T+A 治疗。主要终点方面，mRECIST 评估的 PFS 为 9.1 月（95% CI 7.1-10.2 月），mRECIST评估的ORR 45.9%，中位 OS 没有达到，1 年 OS 84.6%（95% CI 74.0%-91.2%）。这些数据看起来都很不错。在缺少强效系统治疗的时代，中期肝癌接受 TACE 作为一线治疗的中位 OS 大约在 2.5 年左右，而目前这些中期里面肿瘤负荷较大的患者接受 T+A 治疗的1年生存率也可以达到 80% 以上了，中位 OS 可能会超过 2.5 年。该研究后续还计划进行匹配分析，比较在这些中心接受 TACE 作为一线治疗的预后。

E7386 联合仑伐替尼用于晚期肝癌治疗的 1b 期研究（4075）

E7386 是卫材公司开发的一个口服的小分子靶向药物，通过抑制 β-catenin 与它的转录共激活因子 CBP 结合，从而抑制该通路的活性。这个药物的治疗整体而言比较安全，最常见的不良反应是恶心和呕吐，在与仑伐替尼联用时确定的推荐剂量是 100mg bid。在 25 例患者中，mRECIST 评估的 PR 率 36%，在其中 10 例仑伐替尼经治的患者中也有 3 例出现了 PR。虽然目前病例量很小，但这个药物值得关注。

QL1706 或 QL1604 联合贝伐珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（4077）

这两个新药都是齐鲁开发的免疫检查点抑制剂，QL1706 是靶向 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体，QL1604 是一个 PD-1 抗体。目前 50 例患者患者接受 QL1706 联合贝伐珠单抗治疗，26 例接受 QL1604 联合贝伐珠单抗治疗。≥G3 的 TRAE 发生率分别为 34% 和 38.5%，两组 irAE 的发生率分别为 50% 和 19%。疗效方面，两组的 ORR 分别为 38.3% 和 15.4，DCR 分别为 74.5% 和 69.2%。中位 PFS 则分别为 6.7 月和 5.4 月。整体而言，双特异性抗体的疗效比 PD-1 抗体稍微好一些。

胆道系统肿瘤（BTC）

RACE-GB：对 GC 化疗后有效的患者，化疗+放疗强化治疗的长期疗效优于停药观察（4016）

对于化疗有效的胆道癌患者，在完成 6-8 周期的 GC 联合化疗后要不要使用吉西他滨维持化疗，存在争议。胆道癌领域的两项大型研究在设计上的主要差别也在这点。KEYNOTE-99 研究在 GC 化疗结束后有吉西他滨单药的维持治疗，而 TOPAZ-1 研究则停药观察。这项研究不是直接回答这个问题，但可以作为借鉴。 研究入组的是接受 GC 化疗 4 个周期后部分缓解或疾病稳定的患者，135 例患者按照 1:1 的比例接受吉西他滨维持化疗联合三维适形放疗，或停药观察。结果显示，强化的放化疗显著改善了患者的 OS（10 月 vs 4 月，HR=0.47，95%CI 0.33-0.68，P=0.001）。这个研究初步提示，对于治疗有效的患者，不应该完全停药观察，而应该做一些积极的干预，以寻求长期生存的目标。

SAGC：信迪利单抗联合安罗替尼和 GC 化疗用于胆管癌的一线治疗的随机对照 II 期研究（4015）

这是浙江肿瘤医院开展的一项开放标签的随机对照 2 期研究，将 80 例晚期胆管癌患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 化疗联合信迪利单抗和安罗替尼（SAGC）或 GC 化疗。在中位随访 13.4 月后，主要终点方面，联合治疗显著改善患者 PFS（中位 PFS 分别为 8.6 月和 6.2 月，HR=0.37，P<0.01）。两组的 ORR 分别为 52.8% 和 29.4%。G3/4 的 TRAE 分别为 77.5% 和 40%。整体而言，在化疗基础上增加抗血管生成的靶向治疗和免疫治疗可以提高 ORR 和改善 PFS。希望能有后续的 III 期确证性试验。

KEYNOTE-966：在化疗基础上增加帕博利珠单抗不影响患者生活质量（4003）

该研究也在 AACR 会议上公布了主要结果。在不可切除或晚期的胆道癌患者中，在吉西他滨+顺铂（GC 方案）化疗的基础上，增加帕博利珠单抗免疫治疗可以显著延长患者的 OS。 从以往的经验看，与安慰剂相比，PD-1 抗体的不良反应往往不影响患者的生活质量。这项研究也显示，在 GC 化疗的基础上增加帕博利珠单抗，患者的生活质量没有明显改变。因为疗效的提高，患者的生活质量有改善的趋势。

SGNTUC-019 研究：HER-2 阳性胆管癌：图卡替尼联合曲妥珠单抗后线治疗的数据（4007）

SGNTUC-019 是一个篮式研包括 HER-2 阳性胆道癌的队列。图卡替尼是一个靶向 HER-2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，曲妥珠单抗是 HER-2 抗体。 研究总共入组了 30 例患者，确认的 ORR 达到了 46.7%，包括 1 例 CR 和 13 例 PR。中位的缓解持续时间（DOR）6 月，中位 PFS 5.5 月，中位 OS 15.5 月，12 月生存率 53.8%。G3 及以上 TRAE 的发生率 20%，导致停药的不良事件发生率 10%，耐受性显得不错。

HERIZON-BTC-01 研究：zanidatamab 用于 HER-2 阳性胆管癌后线治疗的数据（4008）

Zanidatamab（ZW25）是一个靶向 HER-2 的两个位点的抗体。这是一项全球范围内的 2b 期单臂研究，入组的是 HER-2 扩增的胆道癌患者。我们中心是共同的牵头单位。研究总共入组了 87 例患者，其中用于疗效分析的 HER-2 2+/3+（阳性）队列 1 共 80 例，其中 52% 是胆囊癌，30% 肝内胆管癌，18% 肝外胆管癌。日前，这项研究同期发表在 Lancet Oncology 杂志上。 在疗效分析的队列 1 中，68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。中心影像评估的确认 ORR 是 41.3%，中位疗效持续时间（DoR）12.9 月，中位至起效时间（TTR）1.8 月。DCR 69%。在中位随访 12.4 月后，中位 PFS 和 OS 都没有达到。安全性数据不错，主要的治疗相关不良反应是腹泻（37%）和输注反应（33%）。3 级 TRAE 发生率 18%，没有 4-5 级 TRAE 发生。

TAP：曲妥珠单抗联合 GC 化疗用于 HER-2 阳性胆道癌的一线治疗（4089）

曲妥珠单抗是一项 HER-2 抗体，这项 II 期研究评估将曲妥珠单抗联合 GC 化疗用于 HER-2 阳性（免疫组化 3+ 或者免疫组化 2+ 并且 FISH 阳性）胆道癌患者一线治疗的可行性。研究一共入组了 90 例受试者，其中绝大多数是胆囊癌（95.6%）。在中位随访 8.5 月后，中位 PFS 7.95 月，中位 OS 9.95 月。PR 率 8.9%，DCR 67.7%。不良反应没什么特殊的。这项研究的疗效数据看起来很怪，从 ORR 和 OS 看，数据不太好，但中位 PFS 的数据又很吸引人。

ReFocus：RLY-4008 用于 FGFR2 融合或重排的胆管癌（4009）

RLY-4008 是一个口服的 FGFR2 高选择性的抑制剂，在去年的 ESMO 会议上初次亮相，疗效数据惊人。这次公布了扩大样本量的结果。在未经 FGFR 抑制剂治疗的 25 例胆管癌患者中，ORR 52%，中位疗效持续时间 8.2 月，DCR 88%；在经治的 50 例胆管癌患者中，ORR 14%，DCR 80%。比第一次亮相时，RLY-4008 的疗效数据都有些缩水，希望在扩大样本量的研究中可以获得更稳定的结果。目前该研究已经计划扩展至在 FGFR 抑制剂未经治疗的胆管癌患者中的 2 期注册研究。

LAT1 抑制剂用于胆管癌后线治疗的初步疗效（4011）

L 型氨基酸转运载体 1（LAT1）在肿瘤细胞上高表达，并且促进肿瘤的侵袭和淋巴结转移。Nanvuranlat（JPH203）是一个选择性的 LAT1 抑制剂。这项在日本开展的随机、安慰剂对照的 II 期研究评估的是该药物用于胆管癌的后线治疗疗效和安全性。104 例患者按照 2:1 的比例随机接受 nanvuranlat 或安慰剂治疗，其中 62.5% 的患者 LAT1 高表达。在 LAT1 高表达患者中，这个药物显著改善患者 PFS，HR=0.439（95% CI 0.2254-0.8535，P=0.0131），OS 也有改善的趋势（HR=0.670，95%CI 0.3463-1.2954，P=0.2313）。在所有的患者中，PFS 也被显著改善（HR=0.557，95%CI 0.3435-0.9029，P=0.0164）。从前期的报道看，LAT1 高表达的患者比例可以占 20% 左右。

奥拉帕利联合帕博利珠单抗用于胆管癌二线治疗的初步数据（4087）

部分胆道癌病人携带同源重组 DNA 损伤修复（HR-DDR）通路的突变。而奥拉帕利作为一种 PARP 抑制剂阻止肿瘤细胞 DNA 修复。这项探索性的研究中，评价奥拉帕利与帕博利珠单抗联用用于胆管癌的二线治疗。在可评估疗效的 13 例患者中，2 例（15.3%）出现了肿瘤缓解，并且缓解分别持续了 8 月和 24 月。尽管这个这个数据没有达到预设的疗效终点（至少 3 例缓解），但进一步的分析发现，这两例缓解的患者都携带 HR-DDR 突变。因此，对于存在这个通路突变的患者，奥拉帕利也许可以末线治疗的一项选择。

本文介绍的 KEYNOTE-966 研究也是一项随机、安慰剂对照的、全球多中心 III 期研究，入组的是未经系统治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆道系统肿瘤患者。入组患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 化疗联合帕博利珠单抗（PD-1 抗体）或 GC 化疗联合安慰剂治疗。

今年年初， 默沙东公司宣布 KEYNOTE-966 研究达到主要研究终点 ，主要研究结果在今年的 AACR 会议上公布，并且同步发表在 Lancet 杂志上。

这项研究的规模非常大，总共入组了 1069 例患者。中位随访 25.6 月后，主要终点方面，与 GC 联合安慰剂相比，GC 联合帕博利珠单抗可以显著改善患者的 OS（中位 OS 分别为 12.7 vs 10.9 月，HR=0.83，95% CI 0.72-0.95，单侧 P=0.0034）。P 值低于预设的阳性界值 0.02，该研究达到了主要研究终点。

亚组分析中，肝内胆管癌患者获益更多，HR=0.76（95%CI 0.64-0.91），而肝外胆管癌和胆囊癌获益相对较少，HR 分别为 0.99 和 0.96，这点跟 TOPAZ-1 研究很相似。

次要终点方面，PFS 未得到统计学意义上的显著改善（中位 PFS 分别为 6.5 vs 5.6 月，HR=0.86，95% CI 0.75-1.00，P=0.0225），而预设的阳性界值是 0.0125。

有意思的是，ORR 也没有提高。最终分析中，两组的 ORR 分别是 29% 和 28%。当然，GC+安慰剂组的 ORR 已经是历史最高水平了。但是进一步的分析显示，增加了帕博利珠单抗之后疗效持续时间（DoR）得到了显著延长，从 6.8 月延长至 8.3 月，而 1 年和 2 年的 DoR 均有 10% 左右的提升。这个结果跟 IMbrave151 研究有些相似。该研究中，在 GC+阿替利珠单抗的基础上增加贝伐珠单抗也没有提高 ORR，也只是提高了 DoR，从而让 OS 和 PFS 得到了改善的趋势。

安全性方面没有什么特殊的，帕博利珠单抗的毒性基本上被化疗的毒性给掩盖了，两组 3-5 级治疗相关不良事件的发生率分别为 71.3% 和 69.3%。

KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 这两项研究的设计非常相似，主要的不同在于，KEYNOTE-966 研究中 GC 联合化疗最多使用 8 个周期，此后可以吉西他滨维持治疗，没有疗程限制。而 TOPAZ-1 研究中，GC 联合化疗 8 个周期后，患者停用所有化疗药物，对于安慰剂组的患者则是停用了所有抗肿瘤治疗。这是两项研究的疗效数据对比：

这两项相似的研究互相印证了在化疗基础上增加免疫治疗应该成为不可切除胆管癌的标准一线治疗，而帕博利珠单抗和度伐利尤单抗都是可以选择的免疫治疗。但可惜的是，对于未经选择的胆管癌患者，增加了免疫治疗只将患者的中位 OS 提高了不足两个月，患者的中位 OS 仍然保持在 1 年左右的水平，离我们满意的水平还有很大的距离。而从正在开展的临床试验来看，短时间内很难看到新的突破。

研究入组的是接受了手术切除或射频消融的肝细胞癌患者，这些患者存在肿瘤复发的高危因素。对于手术切除患者，高危因素包括：肿瘤直径>5cm、肿瘤数目超过 3 枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2 型的肉眼癌栓）、肿瘤差分化；对于消融患者，高危因素包括：肿瘤单发者，直径 2-5cm，或肿瘤肿瘤数目不超过 4 枚，多肿瘤直径不超过 5cm。入组患者按照 1:1 的比例随机接受 T+A 方案辅助治疗，最长 1 年或 17 个周期，或主动监测。在国内，TACE 是高危复发患者术后标准治疗的方式之一，因此允许患者在术后接受一次辅助 TACE 治疗，再随机分组，最终有 10% 的患者接受过 TACE 治疗。主动监测组的患者在复发之后可以交叉到治疗组，接受免费的 T+A 治疗。

研究一共入组了 668 例患者。在中位随访 17.4 月后，主要终点方面，与主动监测相比，T+A 方案辅助治疗显著改善中心影像评估的无复发生存期（RFS）（两组的中位 RFS 均没有达到，HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012）。P 值低于预设的阳性界值 0.0195，该研究达到了主要研究终点。 两组的 1 年 RFS 率分别为 78% 和 65%；1 年复发率则分别为 20% 和 34%（HR=0.67，95%CI 0.52-0.88，P=0.003）。

从 RFS 生存曲线上看，在 18 月以后，两组的 RFS 曲线有合并的趋势来看。因此，T+A 改善 RFS 是因为减少复发还是推迟复发，目前还不确定。 18 月之后，删失的患者数目较多，patients at risk 的患者数目较少（每组少于 100 例），会导致结果的不稳定，还需要进一步跟踪最终的分析结果。我推测，如果是免疫治疗引起的 RFS 改善，应该是减少复发；如果是靶向治疗引起的 RFS 改善，应该是推迟复发。

亚组分析的结果显示，多数亚组的患者接受 T+A 治疗可以改善 RFS，少数获益不确切的亚组包括肿瘤直径小于 5cm 或接受过 TACE 治疗，后者应该是入组患者较少导致的疗效数据不稳定。

目前有 7% 的患者死亡，因此 OS 的数据远没有成熟。但从现有的数据看，两组的 OS 曲线纠缠在一起，还看不到改善的趋势。 研究者解释，用药组有 3 例患者死于新冠相关死亡，而对照组没有。但值得欣慰的是，不管是用药组还是主动监测组，OS 的数据还不错，2 年生存率达到了 90% 左右，3 年生存率也在 80% 的水平。从目前的数据看，随访到相对成熟的 OS 数据，可能至少需要再等待两年。

导致 OS 曲线难以分开有两方面的原因：（1）肝癌跟别的瘤种有些差别，肝癌复发之后，还有很大比例的患者有再次手术等根治性治疗的机会，因此复发之后的生存还会有很长。（2）主动监测组的患者在复发之后允许交叉到 T+A 组，而目前有 61% 的患者完成了交叉，这会在很大程度上稀释 OS 方面的获益，因为 T+A 方案是晚期肝癌患者目前的优选一线治疗方案，在疗效和副作用方面达到了不错的平衡。

治疗安全性方面没什么特殊的，3-4 级治疗相关不良事件的发生率 34.9%，跟 IMbrave150 研究基本一致。

长久以来，肝癌术后缺少公认的有效的辅助治疗，欧美的指南不推荐任何辅助治疗，中国的指南则推荐术后辅助 TACE。虽然在肝癌领域 RFS 还没有被证实可以作为 OS 替代终点，但因为以往肝癌辅助治疗领域几乎是一片空白，即使是 RFS 的改善，也是历史性的突破。T+A 方案应该会获批肝细胞癌辅助治疗的适应证，并被国际指南推荐，但因为目前还没有看到改善 OS 的趋势，该方案还不会成为术后辅助治疗的标准方案。 在临床用药中，也需要跟患者充分讨论，告知患者治疗的有效性（改善 RFS）和局限性（是否延长 OS 还不确定），让患者选择在手术后开始用药以推迟复发，还是等待肿瘤复发了再做积极治疗。

另一个需要值得密切关注的问题是单独使用免疫治疗能否达到相似的效果？ 目前多项 PD-1/PD-L1 单抗单药用于肝癌术后辅助治疗的临床试验正在开展（例如 KEYNOTE-937、JPITER-04），但结果都还没有揭晓。预期在今年内这些研究会纷纷公布结果，期待看到免疫单药辅助治疗的疗效。此外，正在开展的 EMERALD-2 研究分成了 3 个队列，分别是：PD-L1 抗体（度伐利尤单抗）+贝伐珠单抗，度伐利尤单抗+安慰剂，和安慰剂对照。该研究的结果也非常值得期待，除了该研究采用的是安慰剂对照的盲性设计，对研究提出了更高的要求；设计上有了免疫单药组，也可以帮助疗效析因，回答在免疫治疗的基础上增加贝伐珠单抗是否可以进一步改善 RFS。

这里说的肝癌指的都是“肝细胞癌（HCC）”，肝内胆管癌需要另外讨论。

无论是早期还是晚期的肝癌，手术后都有一定的比例会出现肿瘤复发。据统计，肝癌手术后复发的可能性高达 70%。但是患者或者家属也不要被这个数据给吓到，因为多数患者在复发后还有再次根治性治疗的机会，所以长期生存往往可以保障。按照我们科室（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科）的统计，在我们科里接受手术切除的肝癌病人，手术后 5 年的生存率达到了 64%。也就是说，有大约三分之二的病人可以生存达到 5 年以上。我们很难精确地预测某一个病人手术后的生存时间，但可以通过手术时的肿瘤情况大体判断患者的长期生存情况。

那我们能做些什么，帮助减少肿瘤复发呢？

首先，肝癌病人手术后都不需要接受化疗，这点病人和家属都可以放心，不会受化疗的苦。

目前，能确切地减少肝癌术后复发的治疗比较有限，国际上受到广泛认可的治疗更少。按照我国卫健委的原发性肝癌诊疗指南，对于存在高危复发因素的肝癌患者，手术后接受 1-2 次介入栓塞（TACE）治疗可以减少复发，延长生存。有报道显示，手术后接受一两次肝动脉灌注化疗（HAIC）也可能可以达到类似的效果。那什么样的病人是高危复发的病人呢？一般认为，具有这些特征的病人，手术后容易出现复发：

• 肿瘤直径超过 5cm；
• 肿瘤超过 1 枚；
• 存在微血管癌栓。手术切除的标本送到病理科进一步检查，在显微镜下可以看到肿瘤周围的血管里存在肝癌细胞；
• 切缘不满意。在手术过程中，外科医生一般都尽力在切除肿瘤的同时切除肿瘤周围一部分正常肝脏组织。但有些时候，肿瘤临近大的血管或者肝硬化比较重，无法达成比较满意的切缘，这种情况也算是高危复发的因素。有没有满意的切缘，需要咨询主刀医生。
• 极高危复发的情况： 初始肿瘤分期比较晚，例如手术切除的时候已经有了大血管癌栓（门静脉、肝静脉甚至下腔静脉癌栓形成），这类病人的复发风险非常高。

那肝癌手术后需要靶向或者免疫治疗吗？ 目前靶向和免疫治疗在晚期肝癌的治疗中取得了很大的进步，但这些药物用于预防肿瘤复发证据还比较少。近期，有研究显示，对于存在上述高危因素的病人，手术后使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（俗称“T+A 方案”）可以减少或者推迟患者手术后复发。 但这个方案能不能进一步延长病人生存，目前还不清楚，还需要进一步跟踪研究结果。T+A 方案的用法是，阿替利珠单抗 1200 mg+100ml 盐水，静脉滴注；贝伐珠单抗 15mg/kg+250ml 盐水，静脉滴注。每 3 周为一个治疗疗程，持续用药一年。这项抗肿瘤治疗方案使用起来整体比较安全，对患者的生活质量影响也相对较小。但还是有少部分患者会出现不良反应，需要注意做好副作用的监测，这方面可以参考我的另一篇科普文章“泰圣奇+安维汀治疗有什么副作用？患者和家属能做什么？”

还有一些治疗也可能可以减少肝癌术后的复发。例如，对于上述极高危复发的情况，口服仑伐替尼治疗可以减少肿瘤复发。 我们有一项研究提示，对于极高危复发的病人，手术后口服仑伐替尼一年，可能可以延长这些患者手术后的复发时间。但这个研究不是随机对照研究，因此这个结果还不是很确定。

PD-1 或 PD-L1 抗体这类免疫治疗可能也可以减少肝癌手术的复发，但因为临床试验还正在做，效果还不确切，可能到了 2023 年年底我们会确切地知道单独使用免疫治疗能不能减少或者推迟手术后的复发。

整体而言，下图是我对手术后预防复发治疗的推荐。对于没有高危复发因素的病人，定期复查就可以了。如果有高危复发因素，则推荐介入或者T+A等方案预防复发。

手术后具体使用何种预防复发治疗的方案，还需要听您的经治医生的意见。

CNLC Ia 期指的是：

• 肿瘤 1 枚，直径不超过 5cm
• 无肉眼癌栓
• 无肝外转移

CNLC Ib-IIa 期指的是：

• 肿瘤 1 枚，直径超过 5cm，或者肿瘤 2-3 枚
• 无肉眼癌栓
• 无肝癌转移

CNLC IIb-IIIb 期（极高危复发）指的是：

• 肿瘤至少 4 枚、或存在肉眼癌栓、或存在肝外转移

这里借助欧洲肝脏病学会（EASL）刚刚发布的 《EASL 囊性肝病管理的临床实践指南》的机会，结合个人的临床经验，谈一谈这个疾病治疗原则。

多囊肝的女病人，如果正在接受外源性的雌激素治疗，需要停止这样的治疗。无症状的多囊肝可不予治疗。有症状的患者，根据症状的表现和囊肿的并发症，选择合适的治疗方式。治疗的主要目的在于缓解症状和提高生活质量。

图片来源： https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00347-6/fulltext

对应上图中的 1-5，处理的方式有不同。

1、遍布全肝的中-小的囊肿

生长抑素类似物（长效生长抑素）。

2、大的、经皮可以穿刺处理的囊肿

超声引导下囊肿穿刺引流。

3、单个或多个位于浅表部位的囊肿

肝囊肿开窗引流（腹腔镜或开腹手术）。需要做到以最小的代价，让病人尽可能获益。但可惜的是，只有少部分多囊肝病人适合这样的手术。这些病人可以考虑做这样的手术：

• 已经出现了临床症状，例如腹胀、压迫影响吃饭和呼吸；
• 有多枚较大的囊肿（直径 8cm 以上）且位于肝脏的表面。一次手术对多个比较大的囊肿做开窗引流，从而让病人缓解症状。一次手术中，尽可能对肝脏表面的囊肿做开窗引流，从而让患者的腹胀症状缓解的时间长一些。而相反，如果肝里的囊肿都比较小，都是 4-5 cm 以内的囊肿，这种情况下做手术放掉的囊液比较有限，就达不到缓解症状的目的，就不推荐这样的手术了。

4、囊肿局限在少数几个肝段，并且其他肝段受累比较少

肝部分切除术。部分病人的多囊肝集中在某个肝叶，可以考虑把这部分肝脏联同囊肿一起切掉，从而缓解腹胀的症状。

值得注意的是，这 3 和 4 两种手术都不是根治性治疗方式，手术后的复发几乎是一定的，因为残留的小囊肿很可能会再长大，从而形成压迫的症状。因此手术的目的都是为了尽可能缓解压迫症状，尽量让一次手术多管几年，避免让病人频繁接受这样的手术。

5、大量囊肿，严重影响生活质量或伴随反复并发症

通过 4 和 5 两种方法都不能缓解症状的多囊肝，症状严重到影响生活质量，例如不能躺平，饭吃不下、透气困难的病人，或者已经出现了肝功能异常部分病人需要考虑做肝移植手术。如果经济情况允许，可以考虑尽早做肝移植治疗，从而可以达到根治多囊肝的目的。

目前晚期肝癌的药物选择日趋多样，在国内已经有多个药物或治疗方案获批不可切除肝癌一线或二线治疗的适应证，但这些药物的作用机理其实只有 3 类：

• 小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、多纳非尼、索拉非尼等；
• VEGF/VEGFR2 抗体：贝伐珠单抗及其类似物和雷莫西尤单抗；
• PD-1/PD-L1 抗体：阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗等。 而 TKI 和 VEGF/VEGFR2 抗体的作用机制又高度重合，都是以抗肿瘤血管生成作为主要的作用机理，也可以统称“靶向治疗”；PD-1/PD-L1 抗体则被称为“免疫治疗”。目前有多项靶向联合免疫治疗的方案在 III 期研究中被证明疗效优于索拉非尼，以一个固定的治疗方案获批了不可切除肝癌的一线治疗，成为了优选的一线治疗方案。因此，索拉非尼继续作为一线治疗推荐已经不太合适。

二线治疗方面，尽管有多个药物获批了二线治疗的适应证，而以这些药物都是以索拉非尼（或者化疗）作为一线治疗，适用于索拉非尼治疗后进展或不能耐受的患者。而如前所述，索拉非尼的已经不再适合作为一线治疗推荐，临床上也很少有患者使用索拉非尼作为一线治疗，大多数选择靶向联合免疫治疗，因此这些二线治疗是否还可以作为联合治疗失败后的二线治疗存在很大的疑问。

诊疗指南一般都根据药物的适应证和大型 III 期研究的数据做出推荐，但难以做到个体化推荐。并且，在没有确切的头对头对比的数据时，指南往往将多个方案作为“并列”推荐，读者很难从中获悉方案间的细微差异。这里，综合目前的临床研究的数据和临床实践，谈谈晚期肝癌的系统治疗的选择。方案的选择主要考虑的点包括：

• 临床疗效：以患者总生存期（OS）作为主要考虑的依据，此外还考虑了客观缓解率（ORR）、疾病进展率（PD）和无进展生存期（PFS）；
• 药物的安全性，主要是≥G3 的治疗相关不良反应（TRAE），特别是暴露校正的TRAE（相当于用药期间平均每个月内发生的TRAE率）；
• 患者生活质量。
• 数据来源：以上数据主要来自于 III 期研究，另外，还需要考虑真实世界的数据和同类研究的数据作为印证。在缺少研究的领域，主要是依据药物的作用机制和有限的临床数据来做推荐。 根据这些考虑，个人对于晚期或不可切除肝癌的一线和二线治疗做如下推荐：

一线治疗的考虑

-在 III 期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达方案） 和 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾方案） 的 OS 和 PFS 均显著超过了索拉非尼，ORR 也更优，这些方案都可以作为优选的一线治疗方案推荐。仑伐替尼联合帕博利珠单抗（可乐组合） 的 III 期研究虽然没有达到主要研究终点，但该研究的比较对象是仑伐替尼，且与仑伐替尼单药相比，可乐组合在 OS、PFS 和 ORR 方面的获益有明确提高的趋势。如果能与索拉非尼相比，可乐组合在疗效数据上应该毫无悬念地超过索拉非尼，因此也可以作为一线优选治疗推荐。

• T+A 方案。 除了上述疗效优势，T+A 方案在患者生活质量上也超过了索拉非尼，暴露校正的不良反应发生率在联合治疗中也最少，并且已经有多家中心的回顾性研究的数据证实了 III 期研究的疗效数据，因此推荐作为首选的系统治疗。如果非要说有什么不足的话，该方案 PD 的发生率稍高，对于潜在转化治疗后切除的患者可能不够强效，且贝伐珠单抗在手术前的停药相对不便；另外，对于严重食管胃底静脉曲张的患者，使用贝伐珠单抗出血的风险较高，用药之前需要胃镜检查以排除严重曲张的患者。
• 可乐组合及类似的方案。 尽管在 LEAP-002 研究中，与仑伐替尼+安慰剂相比，可乐组合在 OS 和 PFS 两个终点上改善程度没有达到预设的统计学差异。在全球人群中，相对于仑伐替尼联合安慰剂，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的 OS 和 PFS 的风险比在 0.84 左右（数值越低表示获益越多），而近期报道的在以乙肝相关肝癌为主的亚洲人群中，联合治疗的获益更为明显（OS 和 PFS 的 HR 分别是 0.73 和 0.71）（Qin, et al. JSMO 2023）。因为监管的需求，这项研究无法以索拉非尼作为对照，如果以索拉非尼作为对照，可乐组合也可以毫无悬念地实现 OS 和 PFS 的双重获益。此外，仑伐替尼与其他多项免疫治疗（至少包括纳武利尤单抗、替雷利珠单抗和双特异性抗体）联合使用的临床试验数据均有报道，也有多家中心报道真实世界数据显示了仑伐替尼与 PD-1 抗体联合使用的强效抗肿瘤效应（ORR 在 30% 左右的水平）。因此，仑伐替尼联合帕博利珠单抗等 PD-1 抗体依然是值得推荐的一线治疗方案。
• 双达方案。 从药物的作用机理上讲，该方案与 T+A 方案基本一致，III 期研究中与索拉非尼相比，OS 和 PFS 也双重获益。生活质量的数据没有发表，但预期也应该会超过索拉非尼。因此，作为一线推荐是情理之中的事情。但因为 PFS、ORR 以及 PD 的数据都比 T+A 方案或可乐组合稍差一些，并且成熟的 OS 的数据还未公布，也还缺少真实世界数据的印证。
• 双艾方案。 与索拉非尼相比，该方案的疗效数据同样很好，但暴露校正的 ≥G3 TRAE 的发生率较高，用药期间每个月的发生率达到了 12.4%，降低了患者的耐受性。如果用于可切除或临界可切除患者的围手术期短期治疗，该该方案跟可乐组合相似，ORR 较高，PD 率较低，TKI 停药灵活，是一项理想的选择。
• 其他方案
  • 对于免疫治疗存在禁忌，例如活动性的自身免疫性疾病或接受过器官移植的患者，单药 TKI 是理想的一线治疗选择，包括仑伐替尼、多纳非尼和索拉非尼。
  • 索拉非尼。 在 III 期研究中，索拉非尼已经被多项研究证实了 OS 上劣于多个方案，至少包括 T+A 方案、双达方案、双艾方案和多纳非尼，因此索拉非尼不应作为一线治疗推荐。
  • 仑伐替尼。 单药作为一线治疗时 OS 的表现越来越好，近期的LEAP-002 研究中中位 OS 达到了 19 月，这应该主要归功于现在有了免疫治疗作为后线治疗。但仑伐替尼还是需要联合 PD-1 抗体一起使用。LEAP-002 的数据显示，增加帕博利珠单抗之后，ORR 提高了 8.6%（17.5%→26.1%），而缓解持续时间（DoR）延长了半年（10.4 月→16.6 月），亚洲人群的改善更加明显。而增加帕博利珠单抗患者的生活质量也显示出改善的取势（Llovet, et al. ASCO GI 2013），因此接受仑伐替尼治疗一线治疗的患者还应考虑增加 PD-1 抗体治疗。
• 潜在获批的疗法
  • 替雷利珠单抗 在与索拉非尼相比的非劣效设计的 III 期研究中达到了主要研究终点，可能会在国内获批不可切除肝癌一线治疗的适应证。但介于单药的抗肿瘤活性较低，可以选择跟仑伐替尼等 TKI 联合使用。但对于一些肝功能不全的 Child-Pugh B 级的患者，已经有报道使用纳武利尤单抗的应用较为安全，也许替雷利珠单抗单药治疗也适合于这些患者。对于靶向治疗禁忌，例如血小板较低或者难以控制的高血压的患者，替雷利珠单抗单用也是理想的选择。
  • 因为 HIMALAYA 研究没有在国内开展，度伐利尤单抗联合或不联合替西木单抗尽管已经在欧洲和美国获批，但近一两年内可能不会在国内获批，因此目前没有纳入考虑。

二线治疗的考虑

目前获批的二线治疗很多。但是这些治疗都是基于索拉非尼（少部分情况是含铂化疗）治疗失败后的的二线治疗。而如前文所述，现在已经很少有选择索拉非尼作为一线治疗的患者。因此，虽然指南推荐了不少二线治疗方案，但这些治疗方案能不能作为靶向联合免疫治疗失败后的的二线治疗存在很大的疑问。当前只能基于有限的临床研究数据、药物作用机理和初步的临床经验做推荐。

• 机理方面：TKI 的靶点覆盖比贝伐珠单抗更为全面，因此贝伐珠单抗的联合方案在治疗进展后可以选择 TKI 作为二线治疗。TKI 中仑伐替尼的抗肿瘤活性较高，作为首选推荐；瑞戈非尼和阿帕替尼这两个 TKI 对 VEGFR2 靶点的抑制作用比仑伐替尼更强（抗血管生成活性可能会更高），因此可以作为仑伐替尼的联合方案进展后的尝试。
• 靶向联合免疫治疗进展后，是否还需要继续使用免疫治疗，存在较大的疑问。在二线治疗使用仑伐替尼、瑞戈非尼或阿帕替尼时是否需要联合使用 PD-1/PD-L1 抗体，还要等待 IMbrave251 研究来回答。个人建议是如果没有难以耐受的免疫相关不良反应，建议二线时继续使用，因为有一些临床试验的事后分析表明，PD-1 抗体进展后持续治疗可能会有额外获益。
• 二线治疗是否需要更换 PD-1/PD-L1 抗体，这点我也不确定。整体而言，这些药物的作用机理应该大同小异，可以根据患者的意愿来决定是否更换。部分存在抗药抗体的患者应该考虑更换了另一个 PD-1/PD-L1 抗体，但抗药抗体目前临床上还没法测定。
• 是否值得联合 CTLA-4 抑制剂。目前有部分数据提示一线用过了 PD-1/PD-L1 抗体的患者在进展之后，增加了 CTLA-4 抗体会争取 10%-15% 缓解的机会。因此，如果患者的经济条件允许，也是值得推荐的选择。
• 靶向联合免疫治疗失败后的二线治疗是非常值得探索的领域，但可惜的是一线治疗并不同质化，存在多个方案，二线治疗的探索就相对困难。并且，经过了靶向联合免疫治疗的患者，缺少另一项其他机理的药物，二线研究成功的可能性偏低。

个人意见存在不客观、不全面之处，欢迎留言发表评论。

以下结合文献回顾和个人经验，谈谈其他器官恶性肿瘤肝转移的处理原则：

这些情况下，建议手术切除肝转移的病灶

• 结直肠癌肝转移：肝脏是结肠癌和直肠癌除了淋巴结以外最主要的转移部位。在肠癌手术之后，需要监控的器官中肝脏最为重要。如果一旦发现了肝转移，除了需要看肿瘤科门诊，还需要看肝外科门诊，评估是否适合手术切除。如果适合手术切除，按照各个指南的推荐，都建议尽早手术切除。能手术切除的病人，生存率会好很多。
• 神经内分泌肿瘤肝转移：有研究显示，即使是减瘤的手术（切除大部分肿瘤，做不到完全切除）也可以让这样病人获益。当然，如果能把病灶全部切除，那病人的获益会更多。

其他肿瘤肝转移需要更详细的评估，才能决定要不要手术切除

除了以上的两种情况，就是所谓的“非结直肠非神经内分泌肿瘤肝转移（NCNNLM）”是否需要手术切除是一个非常复杂的话题，只能有基本的原则帮助判断。 一般而言，胃癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、口腔癌、子宫内膜癌或卵巢癌等转移到了肝脏，往往不建议手术切除，但有很多情况下例外。

• 如果这些肿瘤只发生了肝转移，没有转移到别的器官去，并且肝内的转移灶数目比较少（一般不超过 3 处），也可以考虑手术切除。
• 还有一些情况，这些肿瘤已经发生了全身多处转移，例如同时转移到了肺部和肝脏，经过了化疗、靶向等治疗之后，其他器官的转移灶控制得比较好，只有肝内的转移灶控制不佳，此时也可以考虑手术切除肝内的病灶。
• 治疗后稳定的肝转移灶。病人接受化疗或靶向治疗之后，治疗有效，但是往往难以治愈。部分病人在治疗之后肝内病灶尽管在缩小，但无法彻底消失。如果病灶范围不是特别广泛，也可以求助于肝外科医生。因为治疗后始终存在的病灶在长时间治疗之后可能会出现耐药。在合适的时间点切除这些病灶，手术后继续使用药物治疗，可以帮助患者获得无瘤生存的机会。
• 诊断不明确的肝内的病灶。一些肿瘤的治疗过程中，复查时会看到了肝内有新的病灶。但这些病灶不一定就是发生了肝转移，少数情况下也可能是肝脏自己长出来的肿瘤（原发性肝癌）或者新出现的良性肿瘤，需要仔细鉴别，必要时也要求助于肝外科医生，帮助一起判断。例如一个病人 3 年前早期子宫内膜癌手术治疗，现在发现了肝脏表面的病灶，怀疑转移。但这个诊断并不可靠，早期的子宫内膜癌很少发生转移，而全身只有这一个病灶，则可以考虑手术切除。手术切除一方面可以帮助明确诊断，另一方面可以达到 R0 治疗（完整去除肿瘤）的目的。

整体而言，评估肝脏转移病灶是否适合切除还是取决于原发肿瘤的类型、全身转移的程度、肝内转移的范围以及前期药物治疗的反应等等。可以预见，随着各种抗肿瘤药物治疗疗效的提高、肝脏手术的微创化（大多数肝脏手术都可以考虑使用腹腔镜微创切除），会有越来越多的恶性肿瘤肝转移适合接受手术切除，让病人获益。

NRG/RTOG 1112：立体定向放疗（SBRT）联合索拉非尼 vs 索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗（ #489 ）

在三四年前，对晚期肝癌有确切疗效的药物只有索拉非尼，但疗效不够满意。尝试在索拉非尼基础上联用别的药物治疗，效果往往不好。这样一个临床试验入组的是局部晚期的肝癌患者，肿瘤的总直径不超过 20 cm，肿瘤数目不超过 5，肝外转移的数目不超过 3 枚。这些患者随机接受 SBRT 联合索拉非尼或索拉非尼单独使用。SBRT 组的患者接受 27.5-50 Gy 总剂量的放疗（5 次分割），随后接受索拉非尼半量用药，4 周后再调整为完整剂量；对照组则直接接受完整剂量的索拉非尼治疗。

研究在进行过程中，肝癌的标准一线治疗发生了改变（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 [T+A] 方案成为了一线优选治疗），因此研究提前结束了入组。共有 177 例患者接受了随机分组，其中 3/4 左右合并大血管癌栓。主要终点方面，SBRT 的联合显著改善了总生存期（OS），中位 OS 分别为 15.8 月和 12.3 月（HR=0.77，90%CI 0.59-1.01，单侧 P=0.055）。无进展生存期（PFS）亦得到改善，中位 PFS 分别为 9.2 月和 5.5 月（HR=0.55，95%CI 0.40-0.75，P=0.0001）。因为 SBRT 组的索拉非尼剂量减低，降低了药物毒性，并且 SBRT 推迟肿瘤进展，索拉非尼组的药物暴露时间 5.1 月，索拉非尼单药组只有 2.7 月。

这项研究提示，对于局部晚期的肝癌患者，SBRT 是跟索拉非尼有益的联合，特别适用于合并大血管癌栓的患者。

肝癌合并门静脉癌栓术后辅助治疗：TACE 联合索拉非尼 vs 索拉非尼（ #493 ）

合并门静脉癌栓是晚期肝癌的标志，尽管部分患者仍然可以接受手术切除，但是手术后复发率很高，长期预后不佳。中山大学附属第一医院匡铭教授牵头的这项随机对照研究，将接受了手术切除的伴有门静脉癌栓的患者随机分组，分为 TACE 联合索拉非尼治疗或者索拉非尼单独应用。

TACE 在随机分组后第二天进行，索拉非尼在随机分组后第 3 天开始用药，剂量是标准的 400 mg bid。2019 年 10 月至 2022 年 3 月之间，158 例患者入组本研究。中位随访了 28.4 月后，TACE 联合索拉非尼组的无复发生存期（RFS）显著优于索拉非尼组（16.8 vs. 12.6 月，HR=0.57，P=0.002），OS 也更优（30.4 vs. 22.5 月，HR=0.57，P=0.017）。不良反应方面，在索拉非尼基础上增加 TACE 治疗未明显增加毒性反应。

因为直接手术切除疗效不佳，合并门静脉癌栓的肝癌患者目前手术切除越来越少。但仍有一些患者执意行手术切除，对于这些复发风险极高的患者，TACE 联合索拉非尼作为辅助治疗值得选择。

原发性或转移性肝癌患者使用放疗缓解疼痛的 3 期对照研究（ #LBA492 ）

肝内肿瘤负荷巨大的原发性或转移性肝癌患者往往伴随癌痛，使用镇痛药物往往疗效不佳，很大程度上影响患者生活质量。全肝放疗理论上可能可以快速缓解癌痛。研究一共入组了 66 例患者，包括 43 例转移性肝癌，23 例 HCC 患者。这些患者随机接受 1 个分割的 8 Gy 剂量的放疗或接受最佳支持治疗。42 例患者完成了基线和 1 月后的疼痛评分。

结果方面，1 月后的疼痛改善在治疗组和对照组的比例分别为 67% 和 22%（P=0.004），而更长期的随访显示，治疗组的患者的长期生存似乎也优于对照组，3 月生存率分别为 51% 和 33%。可惜疼痛评分相对主观，而且这是一个非盲性设计的研究，如果能用客观指标来评价疼痛改善可能更有说服力，例如对比治疗前后的镇痛药用量的变化等等。

RATIONALE-301：替雷利珠单抗 vs 索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的生活质量对比（ #495 ）

在 2022 年 ESMO 上，这项研究公布了主要研究结果，替雷利珠单抗这项 PD-1 抗体用于晚期肝癌的一线治疗，患者 OS 不劣于索拉非尼，达成了非劣效的研究终点。患者报告的结局也是这项研究的一个关键的次要终点，可以预期 PD-1 抗体的治疗耐受性一般比索拉非尼会好不少。

结果方面，在治疗后 4 周和 6 周，替雷利珠单抗组的 QLQ-C30 总体生活质量评分维持得更好，患者机体功能维持更好，患者疲倦度没有差别；QLQ-HCC18 总体评分也维持得更好，但疼痛在两组之间无差异。至生活质量恶化方面，QLQ-C30 总体生活质量替雷利珠单抗优于索拉非尼（HR=0.68，95%CI 0.49-0.94），QLQ-HCC18 总体生活质量也优于索拉非尼（HR=0.53，95%CI 0.34-0.81）。

[[CheckMate 459]] 研究也显示了相似的结果，现在在替雷利珠单抗上又重复了出来。尽管使用 PD-1 抗体单药治疗的患者非常少，但如果在索拉非尼和 PD-1 抗体之间只能选择一个，那毫无疑问，PD-1 抗体是更好的选择。

LEAP-002：仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs 仑伐替尼+安慰剂用于晚期肝癌一线治疗的生活质量对比（ #506 ）

在 2022 年 ESMO 上，LEAP-002 公布了其主要结果。与仑伐替尼单药相比，增加帕博利珠单抗未能在统计学上显著改善患者的 OS 和 PFS，该研究未达到主要研究终点。一般而言，与安慰剂相比，PD-1 抗体对患者生活质量的影响比较小，而这又是一个盲性设计的临床试验，因此生活质量的评估会较为客观。

整体而言，两组的生活质量的各种衡量都没有差异，这也印证了上述观点。QLQ-C30 评估的总体的生活质量下降方面，联合治疗组显示出了改善的取势，至生活质量下降时间分别为 11.47 月和 4.34 月（HR=0.80，95%CI 0.65-0.98）。这应该是纯粹是肿瘤学效果引发的联合治疗组生活质量维持更好。

REFINE：瑞戈非尼真实世界研究中药物的起始剂量与长期疗效的关系（ #518 ）

这项研究包含了 1005 例在临床实践中使用瑞戈非尼的患者。因为瑞戈非尼的治疗毒性相对较大，多数患者难以耐受，我们临床上往往从小剂量开始，每日 1 次，每次 2 粒（完整剂量是每日 1 次，每次 4 粒），根据患者的耐受情况，慢慢增加剂量。那这种降低的起始剂量会不会影响药物的疗效目前并不清楚。

在这项真实世界研究中，更多的亚洲患者使用完整剂量，肝功能较好的患者也更多地使用完整剂量。PFS 在各个起始剂量之间无差异，但是起始剂量比较低的患者 OS 更短，并且呈剂量依赖的关系。

那是不是起始剂量减低导致 OS 较差呢？这需要谨慎地看这样的结果，因为低起始剂量的患者往往肝功能比较差；使用完整剂量的亚洲患者较多，而亚洲的肝癌管理方式跟欧美存在差异。因此并不一定是药物剂量用得低了，患者的治疗效果就差了。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）用于肝癌患者后线治疗的回顾性研究（ #554 ）

这是一项多中心的观察性研究，评估 O+Y 双免疫治疗用于肝癌的后线治疗的疗效。在接受过免疫治疗的 35 例患者中，观察到了 7 例部分缓解，ORR 为 20%；在未接受过免疫治疗的患者中，ORR 为 41.7%。但没有效果的病人进展很快，用过免疫治疗的患者，PD 率为 62.9%，中位 PFS 不到 2 月。这项回顾性研究和香港大学的一项前瞻性研究都提示，前线用过 PD-1 或 PD-L1 抗体治疗进展的患者，后线联用 CTLA-4 抗体仍然会有部分患者会有效。

Tebotelimab（PD-1/LAG-3 双特异性抗体）用于晚期肝癌的后线治疗的 1/2 期临床试验（ #578 ）

Tebotelimab 是国内再鼎公司开发的一个靶向 PD-1 和 LAG-3 双特异性抗体。这项多中心的 1-2 期临床试验入组的是经治的肝癌患者，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，扩展阶段分别入组了 30 例免疫治疗经治患者和 30 例免疫治疗非经治患者。主要研究者是我们中心的任正刚教授。整体而言，治疗的安全性不错，剂量扩展阶段 G3 及以上治疗相关 AE 的发生率 19%，跟一般的 PD-1 抗体差不多。疗效方面，免疫治疗经治患者的 ORR 3%，免疫治疗非经治患者的 ORR 13.3%。看起来这个药物增加了对 LAG-3 这个靶点的拮抗还是有一些疗效的，但与 PD-1 抗体相比，可能优势微弱。

Cobolimab（TIM-3 抗体）联合 dostarlimab（PD-1 抗体）用于晚期肝癌一线治疗的 2 期研究（ #580 ）

这项 2 期研究计划入组 40 例患者，目前入组了 21 例，其中 15 例患者接受过至少一次治疗后影像评估。6 例病人出现了缓解，ORR 40%。初步的安全性数据看起来治疗耐受性不错，只有 1 例 G4 治疗相关 AE（TRAE）。期待 TIM-3 这个靶点在肝癌领域更多的探索。如果这么高的 ORR 率可以在扩大的样本量中验证出来的话，算是一件很好的事情。

Bavituximab（磷脂酰肌肽抗体）联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 2 期研究（ #584 ）

这项研究入组的是未经治的肝癌患者，目前已经完成了 28 例患者的入组。安全性方面，除了腹泻，其他似乎都是跟帕博利珠单抗关系更大。疗效方面，ORR 32.1%。这个研究同时开发了一个免疫微环境的诊断标志物，有 19 例患者接受了标志物监测，阳性的 8 例患者中 5 例出现了缓解；而阴性的 11 例患者中只有 1 例出现了缓解，9 例患者出现了肿瘤进展。

Tivozanib 联合度伐利尤单抗用于晚期肝癌一线或 T+A 进展后二线治疗的 1b/2 期研究（ #585 ）

Tivozanib 是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点是 VEGFR 1-3。研究一共入组了 27 例患者，安全性方面，G3 及以上 TRAE 发生率 29.6%，基本符合 TKI 的不良反应发生率。一线治疗的 21 例患者中，23.8% 出现了缓解；6 例 T+A 经治患者，未出现缓解。虽然样本量不大，但整体看来疗效比较一般。

胆管癌

IMbrave151：吉西他滨+顺铂（GC）化疗+阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于胆管癌一线治疗的 2 期研究（ #491 ）

这是我今年最期待的一项研究。胆管癌不管发生在什么部位，但大多血供不佳。一些临床探索中显示，贝伐珠单抗这样的抗血管生成药物对部分胆管癌依然有效，但缺少随机对照研究的检验。目前，胆管癌的标准一线治疗已经成了为了 GC 化疗联合度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）。这项随机对照的 2 期研究尝试在 GC 化疗联合 PD-L1 抗体免疫治疗（将度伐利尤单抗换成了阿替利珠单抗）的基础上增加贝伐珠单抗，看能否进一步增加疗效。

研究采用的是盲性设计，162 例患者随机接受 GC 化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，或者接受 GC 化疗+阿替利珠单抗+安慰剂治疗。贝伐珠单抗使用的剂量跟肝细胞癌一样的大剂量，是 15 mg/kg。研究结果方面，增加了贝伐珠单抗似乎有些改善 PFS，中位 PFS 分别为 8.4 和 7.9 月（HR=0.76，95% CI: 0.51-1.14）。ORR 在两组之间没有差别，分别为 24% 和 25%。看起来增加了贝伐珠单抗后缓解持续时间有些延长，缓解超过半年的比例分别为 89% 和 47%。中位 OS 则还没有达到。

两组的不良反应相似，3-4 级不良事件的发生率分别为 73% 和 74%。不知道基于这样算是不好不坏的结果，而且贝伐珠单抗现在已经不再是一个专利药了，公司还有没有动力把这项研究往 3 期研究推进。

SWOG 1815：吉西他滨+顺铂（GC）化疗联合白蛋白紫杉醇用于胆管癌一线治疗的 3 期研究（ #LBA490 ）

很长时间以来 ，GC 方案化疗都是晚期胆管癌的标准治疗，尝试在这基础上增加化疗强度，例如 FOLFIRINOX 方案，都没能显著改善患者的 OS，增加 S1 口服可以部分改善患者 OS。

白蛋白紫杉醇对胆管癌而言也有一定的抗肿瘤作用，前期非随机对照的 2 期研究中显示，其与 GC 的联合，患者中位 OS 可以达到 19.2 月。基于这个良好的数据，研究者开展了这项随机对照的 3 期研究。

441 例患者按照 2:1 的比例随机接受 GC+白蛋白紫杉醇或 GC 化疗。主要终点方面，OS 未得到显著延长（14.0 vs 12.7 月，P=0.65），PFS 也没有得到显著延长（8.2 vs 6.4 月，P=0.43）。ORR 有一定的提高，从 22% 提高到了 31%，DCR 也有一定的提高，从 69% 提高到了 77%。但同时，白蛋白紫杉醇也带来了更多的 TRAE，例如贫血、白细胞减少、腹泻等等。

进一步的事后亚组分析中，胆囊癌患者的 OS 似乎改善比较多（17.0 vs 9.3 月），局部晚期者改善也更多（19.2 vs 13.7 月）。 目前，胆管癌已经慢慢走出了化疗时代，在 GC 方案的基础上增加度伐利尤单抗应是标准一线治疗，以后在 GC 化疗基础上增加别的化疗的探索应该不会再有了。

BI 907828（MDM2-p53 拮抗剂）用于胆管癌治疗的 1a/1b 期研究（#543），

BI 907828 是针对 MDM2-p53 的拮抗剂，阻止两者接合，从而减少 p53 这个抑癌基因的降解。初期的疗效挺不错的，在 1a/1b 期入组的 10 例 BTC 患者中，2/6 在单药治疗组出现了 PR，3/4 在联合治疗组中出现了 PR。并且还分别有 2/6 的出现了 SD 和 1/4 出现了 SD。因为样本量太小，现在对疗效乐观还太早，但是从这很早期的数据看，这个药物值得关注。

Eradafitinib 用于 FGFR 变异的胆管癌患者二线治疗的 2 期研究（#610）

Eradafitinib 是一个广泛的 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂，在这项 RAGNAR 的 2 期研究中，入组了特定的 FGFR1-4 融合或者突变的 BTC 患者，这些患者都经历过标准治疗，并且治疗失败。总共入组了 35 例受试者，FGFR 融合占 91.4%，突变占 8.6%；FGFR2 变异占 97.1%，FGFR3 变异占 2.9%。疗效方面非常不错，21 例（60%）出现了 ORR，DCR 达到了 100%，临床获益率（PR 或 SD 超过 4 月）达到了 71.4%。不良反应主要是高磷血症，G3 及以上的 TRAE 比较高，达到了 71.4%，80% 左右的患者因为治疗毒性需要调整剂量。

CTX-009 (ABL001)（DLL4 和 VEGF-A 的双特异性抗体）联合紫杉醇联合用于胆管癌的后线治疗的 2 期研究（ #540 ）

这项研究目前入组了 24 例受试者，ORR 达到 37.5%，不良反应发生率很高，治疗后 G3 及以上的不良反应发生率达到了 95.8%。

目前，多项术后辅助的临床试验正在开展（下表），现在终于有一项研究公布了期中分析的结果了，并且是一项阳性的研究结果。2023 年 1 月 19 日，罗氏公司宣布了 IMbrave050 研究在预设的中期分析中达到了主要研究终点，即与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）可以显著改善患者的无复发生存期（RFS）。详细的结果预期在今年的 AACR 会议上公布。

IMbrave050 研究是一项随机对照的 3 期研究，入组的是接受过手术切除或者射频消融的肝细胞癌患者，这些患者存在一些术后复发的高危因素。对于手术切除患者，高危因素包括：肿瘤直径>5cm、肿瘤数目超过 3 枚、血管侵犯（包括微血管侵犯或 Vp1-2 型的肉眼癌栓）、肿瘤差分化；对于消融患者，高危因素包括：肿瘤单发者，直径 2-5cm，或肿瘤肿瘤数目不超过 4 枚，多肿瘤直径不超过 5cm。入组患者按照 1:1 的比例随机接受 T+A 方案辅助治疗，最长 1 年或 17 个周期，或主动监测。因为术后辅助 TACE 治疗是中国肝癌高危患者的标准治疗，所以允许患者在随机分组前接受一次 TACE 治疗。主要研究终点是 RFS。现在，这项研究在中期分析中达到了主要研究终点，即与主动监测相比，T+A 方案可以显著推迟或降低术后肿瘤复发。

这项研究无疑具有历史意义，终于有药物被严格的随机对照研究证实可以改善患者 RFS，在肝癌术后辅助治疗终于有了确切可用的药物治疗了。

但是，这个领域还是存在一些悬而未决的问题：

1. 这项研究能不能达到总生存期（OS）的关键次要终点？ 个人人为，目前药物治疗的更大可能是推迟复发，而不是减少复发。抗血管生成药物通过抑制新生肿瘤的血供，也会推迟新生肿瘤被增强的影像扫描的检出时间。因此，OS 这个关键次要终点可能很难达到。另外，IMbrave050 研究允许对照组的患者在肿瘤复发之后交叉到治疗组，免费接受 T+A 治疗。而 T+A 方案目前晚期肝癌的标准一线治疗，在疗效和副作用方面几乎达到了最佳的平衡，因此对照组的患者复发后交叉到 T+A 治疗，可能会稀释治疗组的疗效。 T+A 方案能不能成为肝癌术后辅助治疗的标准，也取决于 OS 这个终点能否达到。如果能同时改善 RFS 和 OS，那 T+A 方案将成为标准治疗，日后的临床试验都应该选择他作为对照；如果只是改善 RFS，未改善 OS，那用药之前需要跟患者充分讨论，告知患者治疗的疗效和局限性，是否需要在手术恢复后就开始治疗以预防复发，还是等待肿瘤复发了再做积极治疗。
2. 靶向（贝伐珠单抗）联合免疫治疗（阿替利珠单抗）可以改善患者 RFS，那单独使用免疫治疗能否达到相似的效果？ 目前 PD-1 或 PD-L1 单抗单药用于肝癌术后辅助治疗的临床试验有多项，但结果都还没有揭晓，但预期今年内都会纷纷出炉，期待看到免疫单药治疗对 RFS 的改善。
3. 会不会像肾细胞癌那样，相似的治疗方案用于辅助治疗，但结果却不相同？ 肝细胞癌的治疗方案在一定程度上跟肾细胞癌有些相似。免疫治疗用于肾癌术后辅助治疗出现了不同的结果（一项研究是阳性的，其他都是阴性的）。那 IMbrave050 的阳性结果能不能被同类研究给重复出来？目前阿斯利康公司在开展一项 EMERALD-2 研究，这项研究分 3 个队列，分别是：PD-L1 抗体（度伐利尤单抗）+贝伐珠单抗，度伐利尤单抗+安慰剂，和安慰剂对照。该研究的结果也非常值得期待，除了采用的是安慰剂对照的盲性设计，对研究提出了更高的要求；设计上有了免疫单药组，也可以帮助疗效析因，回答在免疫治疗的基础上增加贝伐珠单抗是否可以进一步改善 RFS。另外，如果 EMRALD-2 研究也能出现阳性结果，将会加强医生和患者对 PD-L1 抑制剂联合贝伐珠单抗方案用于辅助治疗的信心；否则如果只有一项的研究结果是阳性的，而其他同类研究的结果是阴性的，就显得有些偶然。

免疫治疗作为术后辅助治疗的突破？

今年，预期有多项肝癌术后辅助治疗的大型临床试验揭晓结果。下表是目前目前正在开展的辅助治疗临床研究，其中大部分已经完成了患者入组，正在随访。君实生物的特瑞普利单抗（JUPITER 04 研究）本来计划在 2022 年第一次期中分析的，后来因为各种原因推迟了。近期，IMbrave050 等开放标签设计的临床试验可能会在上半年公布第一次期中分析的结果。IMbrave050 研究入组的是接受了根治性手术或者射频消融的患者，他们存在术后复发的高危因素，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）治疗或主动监测。其他临床研究，例如施贵宝的纳武利尤单抗（ CheckMate 9DX 研究）和 JUPITER 04 也应该会在今年公布第一次期中分析的结果。

阿斯利康的 EMERALD-2 研究可能也快达到了期中分析所需要的事件数，该研究分 3 臂：（1）度伐利尤单抗（ PD-L1 抗体）+贝伐珠单抗；（2）度伐利尤单抗+安慰剂；（3）安慰剂。这项研究是盲性设计的，对研究提出了更高的要求。这项研究的结果更值得期待，可以回答在免疫治疗的基础上增加贝伐珠单抗，是否可以进一步提高推迟/预防复发的疗效。

从目前肾细胞癌术后辅助治疗的几项临床试验的混合结果看，我个人对免疫治疗单药用于肝癌术后辅助治疗不太看好。即使有肝癌有一两项研究可能达到了无复发生存期（RFS）的主要终点，但可能大部分甚至全部是阴性的结果，并且总生存期（OS）这样的关键次要终点更难达到。联合贝伐珠单抗会有更大的把握达到 RFS 的终点，但可能是推迟而非降低复发，所以 OS 这个关键次要终点也难以达到。另外，恒瑞和百济的辅助治疗临床试验都是在免疫治疗的基础上联合了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可能也会达到 RFS 的终点，但小分子药物长期使用的耐受性还是有些担心。

但无论如何，这些研究中的任何一项能达到 RFS 的主要研究终点，都足以改变肝癌辅助治疗的临床实践，因为目前还没有任何一种药物被充分证明可以推迟或降低肝癌患者术后复发。

又又又一个战胜索拉非尼的一线治疗方案

这些方案还会继续出现，但因为跟目前的方案相比没有额外的优势，所以整体期望不大。

• 伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）联合纳武利尤单抗（O+Y 双免疫治疗） vs 索拉非尼或仑伐替尼的临床试验（CheckMate 9DW）研究应该已经完成了入组。我对这项研究还是很期待的。HIMALAYA 研究中，D+T 双免疫治疗（STRIDE 方案）与索拉非相比可显著改善患者 OS，但 OS 的改善幅度比较有限。在 2 期研究中，这个 O+Y 双免疫治疗方案的抗肿瘤活性比已经获批的 D+T 更高，但是副作用也更多。希望能在 3 期研究中 O+Y 能重复出其更高的抗肿瘤活性，更大幅度改善患者的 OS。
• TKI 方面，安罗替尼联合派安普利单抗 vs 索拉非尼作为一线治疗的临床试验目前还在入组，预期会达到主要研究终点。但目前已经有了 T+A 方案、双达方案、双艾方案和 D+T 双免疫治疗（STRIDE 方案）均被证明优于索拉非尼，而仑伐替尼和替雷利珠单抗的生存期不劣于索拉非尼，但抗肿瘤活性更高或者生活质量更好。所以即使安罗替尼的这项临床试验达到主要研究终点，但跟现有的联合治疗方案相比，不太可能会有额外的优势。当然，患者能多一项选择也是好事。
• 贝伐珠单抗联合 PD-1 抗体 vs 索拉非尼的临床试验目前还在做，包括君实、齐鲁和复宏汉霖都在做。这些研究目前应该也已经陆续完成了入组。结果也预期会是阳性的，也会给患者提供另一项选择，但跟现有治疗相比并额外优势。
• 还有一个悬念，仑伐替尼联合 PD-1 抗体有望超过仑伐替尼单药吗？ 目前基石的 CS1003 联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼的临床试验已经完成了入组，君实的特瑞普利单抗联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼的临床试验也正在入组，希望在以乙肝为主的肝癌患者中，这些研究能出现阳性结果，给广泛应用的仑伐替尼联合 PD-1 抗体一个名分。

系统治疗可提高 TACE 的疗效？

对于中期肝癌患者，TACE 是标准治疗。在 TACE 的基础上增加系统治疗能否进一步延长患者 OS 值得关注。目前也有多项同类的研究正在开展，包括 LEAP-012（增加仑伐替尼+帕博利珠单抗），CheckMate 74W（纳武利尤单抗±伊匹木单抗），EMERALD-1（度伐利尤单抗±贝伐珠单抗），EMRALD-3（STRIDE 方案±仑伐替尼），TALANTACE（T+A 方案），SHR-1210-III-336（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）。这些研究预料中可以达到无进展生存期（PFS）的终点，大概率也会达到 OS 终点。

我对期中的 LEAP-012 还是有一些额外的期待，期待“可乐组合”借助这样的临床试验可以重回一线治疗视野。但是这些研究选择的是中期肝癌患者，患者人群相对较少；又存在多项研究同时入组受试者，形成了竞争，所以整体入组比较缓慢。不知道其中一两项研究会不会在 2023 年率先公布研究结果，进而改变中期肝癌的临床实践。

值得关注的 2 期研究

因为没有设置对照组，多数 2 期研究的结果往往很难解读。百济的 AdvanTIG-206 研究设计了对照组（ociperlimab (TIGIT 抗体) 联合替雷利珠单抗+BAT1706 (贝伐珠单抗类似物) vs 替雷利珠单抗+BAT1706）就很值得期待了。这项研究可以告诉我们在， PD-1 抗体联合贝伐珠单抗（类似于 T+A方案或双达方案）的基础上增加 TIGIT 抗体，是不是能进一步增加疗效。 可惜研究入组的进度好像不快，不知道2023年能不能公布初步的结果。

胆管癌领域也有一项 2 期研究值得关注。即将到来的 ASCO GI 2023 上，IMbrave151 会公布研究结果。这项随机对照的 2 期研究评价的是在 GC 化疗+阿替利珠单抗的基础上增加贝伐珠单抗是不是可以进一步增加疗效。 临床实践中，有的中心比较积极地给胆管癌病人使用贝伐珠单抗，发现有一些抗肿瘤效果。通过随机研究能确切地评估贝伐珠单抗在胆管癌中的应用价值。

状态稳定的患者

状态稳定的肝癌患者需要勇敢面对新冠病毒。特别是对于已经接受过手术，目前体内没有肿瘤的患者，新冠病毒的感染危害程度跟流感基本相当。在 2022 年年底至 2023 年年初这阵奥密克戎感染巨浪中，人人都难免会被感染，不要因为惧怕新冠病毒感染，而延误复查和治疗时机。

肝癌术后患者： 尽量保持原来的周期，定期到医院复查。如果这一次复查刚好赶上了当地的感染高峰，推迟一个月问题也不大。但如果推迟两三个月，则有可能会耽误复发的诊断。如果患者已经感染过了新冠，那就更加不用担心，因为短时间内再感染的可能性较小，可以更加勇敢返回医院接受按计划的复查。如果患者术后正在接受预防复发的治疗，包括靶向或免疫治疗，则参考下面的做法。

状态不稳定的患者

这类患者指的是：体内存在无法手术的肿瘤，且肿瘤控制不佳或肿瘤治疗效果还可以但肿瘤负荷很大，或者肝功能不好（大量腹水、严重黄疸等）的患者。这类患者需要额外注意，尽量避免感染新冠病毒，从而成为新冠的重症高危人群。因为这些患者肝功能或全身情况已经处于失代偿的边缘，再增加一个额外的打击可能会造成不可控的后果。

正在接受抗肿瘤治疗的患者

对于正在接受抗肿瘤治疗患者而言，如何处理好目前的用药和新冠感染之间的关系，最近被频繁问到这个问题。以下是我的建议：

静脉使用的抗肿瘤药物

静脉使用的抗肿瘤药物主要是各种免疫治疗（PD-1 或 PD-L1 抗体）药物和贝伐珠单抗（安维汀、达攸同）。这些药物每 2-3 星期需要去医院用药一次，一般在门诊用药，部分医院需要住院。感染期间（抗原阳性、发烧乏力等症状持续），可以推迟本周期的用药，当然大多数医院也不会接受阳性患者门诊或住院用药。这些静脉使用的药物都是大分子的抗体，半衰期往往在 2-3 星期左右，也就意味着停药 2-3 星期后血液里药物浓度还有最高浓度时的一半，所以不用太担心一两周的推迟会导致肿瘤爆发性进展。

待新冠的症状缓解之后，建议尽早返回医院进行评估，并补上这个疗程的用药。新冠恢复之后短时间内再感染的可能性也相对较小，所以更加不用害怕。定期的血液检查和用药同等重要，血液检查可以帮助早期发现严重的副作用，从而避免严重的后果，我的另一篇文章里也有详细介绍。

口服的小分子的靶向药物

口服的小分子靶向药物包括：仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、多纳非尼、瑞戈非尼等。感染期间，这些药物建议暂时停药。多数新冠患者的病程在 1 星期左右，新冠的症状缓解之后（无发烧，无明显的全身不适或肌肉疼痛），就可以将这些靶向药物给吃起来了。

抗肿瘤治疗是个长期的过程，推迟 1～2 星期的用药对治疗的结果不会形成严重的影响。在新冠感染期间心态焦虑在所难免，在家人和朋友的支持下，放松心态，迎接挑战，一定会平稳渡过这段艰苦的时期。

初始技术上可 R0 切除的结肠癌肝转移（CRLM）：

• 符合良好的（favorable）肿瘤学标准 （异时转移，转移灶数目较少≤3 枚，单个肝叶受累，无肝脏以外的其他病灶），这种情况下建议直接手术切除，因为围手术期化疗只能推迟复发，并不能延长生存；

• 符合不良的（unfavorable）肿瘤学标准（同时转移，超过 3 个转移灶，两侧肝叶受累，有肝脏以外转移但数目有限）且良好的外科学标准（例如没有血管侵犯），需要考虑围手术期化疗，选择是 FOLFOX 方案。

对于比较小的病灶，新辅助化疗的时间不宜超过 2 个月，因为这些小的病灶可能在化疗之后无法定位，从而无法切除。

术后辅助化疗的证据并不强烈，依然缺少术后辅助治疗的随机对照试验。一般使用氟尿嘧啶+奥沙利铂辅助化疗 6 个月。对于可以直接手术切除的病人，不建议在手术前后增加靶向治疗。

潜在可切除：转化治疗

转化治疗需要选择 ORR 最高的治疗方式：

• RAS 野生型的左半结肠癌，化疗+抗 EGFR（补充：其他情况下，但对于有缩瘤需求的 RAS 野生型右半结肠癌也可以考虑使用抗 EGFR 治疗）；
• FOLFOXIRI 三药化疗+贝伐珠单抗也同样具有很高的 ORR；
• RAS 突变的病人，使用二联或者三联化疗加上贝伐珠单抗。

一旦肿瘤缩小，技术上可以切除了，需要尽快切除转移灶，主要是因为担心继续化疗导致的肝毒性增大，从而降低了手术的安全性。

一般情况下，手术后还会续贯使用手术前的转化治疗方案，但其实缺少随机对照研究支持这一做法。一般情况下，术前+术后的总治疗时长不超过 6 个月。

寡转移（OMG）的局部治疗

OMG 的定义：

• 转移灶数目 1-5 枚；如果可以完整根除，转移早数目也可以更多一些；
• 最多 2 个转移器官；
• 原发灶可控制；
• 所有的转移器官都可以通过局部治疗来处理。

OMG 还需要考虑这些因素：

• 与疾病有关的因素，如转移部位的大小、数量和位置，原发肿瘤的状态，前期的无治疗间隔，前线的治疗及治疗效果，患者的总体预后。
• 手术和其他与局部治疗有关的因素，如治疗和/或实现局部完全根治在技术上的可行性。
• 与患者有关的因素，如 PS 评分、患者的虚弱程度和合并症、对全身治疗和局部治疗的适应性、个人治疗目标和偏好。

指南的推荐

潜在可切除转移性结直肠癌的推荐

• 对于转移灶可切除、符合预后良好的标准和手术切除比较容易的患者，可能不需要围手术期的系统治疗[III，B]。

• 对于转移灶可切除但预后不明确的情况下，建议使用围手术期化疗（奥沙利铂为基础）[II，B]。

• 如果以手术切除为目的，RAS 野生型的左半结肠癌患者使用抗 EGFR 抗体应作为转化治疗[II, A]。

• 对于右侧和 RAS 突变型患者，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗应为转化治疗的最佳选择，少数情况下，二联化疗-贝伐珠单抗也可以作为选择，这取决于患者对三联式化疗的耐受能力[II, A]。

• 对一线化疗无反应的患者不应排除切除或消融处理转移灶的可能性，因为二线治疗后切除的患者治疗预后也不错。对于这类患者，动脉内化疗（HAIC）可能是一种选择，不仅可以提高肝内病灶缓解率，还可以帮助实现肝内病灶的可切除性[III, C]。

• 如果只是腹膜转移，需要进行完全的细胞减灭手术[II, A]。增加腹腔热灌注化疗（HIPEC）是一种实验性的治疗手段，仍有待于在临床试验中验证，因此在临床试验以外不做推荐[II，D]。

局部治疗的目的和治疗选择推荐

• 对于仅有不可切除的肝转移的患者，或肝脏内有寡转移（OMD）的患者，可以考虑用消融治疗小的转移灶[III，B]。

• 对于手术切除后肝内复发的小病灶，热消融是一种有效的治疗选择[II，B]。

• 对于仅有肺部转移或具有肺部转移灶的寡转移患者，根据肿瘤大小、数量、位置、肺实质缺失程度、合并症或其他因素，可以考虑在切除的同时进行热消融治疗[III, B]。

• 立体定向放疗（SBRT）也是一项治疗选择，尽管目前并不知道什么样的患者可以获益最多[III, B]。

动脉内治疗

• TACE、TARE/SIRT 和 HAIC 也可以作为非治愈性的治疗方案[III，B]。

• 在前线治疗时，使用 SIRT、HAIC 和化疗栓塞治疗作为“巩固治疗”可以进行探索，但应限于临床试验中开展[V，D]。

首先要找到腹水的原因。

大部分肝癌病人的腹水都是肝功能不全的表现。 在肝硬化的基础上合并了肝癌，会导致肝功能进一步不够用，从而出现大量腹水。这种病人的腹水治疗往往比较困难，且对病人的生活质量影响很大。这里介绍一般的处理原则，供病友们参考。

首先我们要排除其他原因引起的腹水。

1、蛋白丢失过多 晚期肝癌病人可能在使用靶向药，我们首先需要排除靶向药物引起的白蛋白丢失。不管是口服的靶向药物（仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼或多纳非尼等）还是大分子的抗血管生成药物（贝伐珠单抗），蛋白尿（蛋白通过小便丢失了）都是比较常见的不良反应。正在用这些药的病人需要查一下尿常规，看是不是从小便里排泄了过多的蛋白，导致低蛋白血症。如果尿常规查出来尿蛋白阳性，两个加号（++）以上，需要检查 24 小时尿蛋白，如果 24 小时内尿蛋白超过 2 克，一般建议暂停靶向药物的使用。

2、门静脉回流障碍 门静脉主干、肠系膜上静脉癌栓或者血栓形成，会导致肠道的血流流向肝脏受阻，从而导致肠道的淤血水肿，肠管分泌的液体增大增大，也会导致腹水的形成。如果出现了这样的腹水的往往处理非常棘手，可以考虑介入科就诊，看能不能放置门静脉支架，从而开通门静脉，减少肠道淤血。

3、癌性腹水 肿瘤种植到大网膜或者腹壁上会因为分泌过多的液体，形成癌性腹水。肝细胞癌的癌性腹水往往呈淡血性，可以通过肉眼能识别。胆管癌的病人的腹水跟普通腹水差别不大，难以鉴别。可以做腹水的脱落细胞检查，排除癌性腹水的可能。这样的腹水往往也比较顽固，只有等肿瘤治疗好转后，这样的腹水才能缓解。

最多的情况还是肝硬化肝功能不前或者剩下的肝脏不够用导致的腹水。 治疗原则基本等同于肝硬化腹水的治疗。这是一般的处理原则：

• 如果血清白蛋白降低，低于 36 g/L，需要输白蛋白，每天可以用 2-3 支（20-30 克）甚至更多；
• 口服利尿剂，优先使用螺内酯，每天 2 次，每次 20 毫克开始。如果效果不好，可以加上口服的托拉塞米治疗。口服利尿剂效果不好的话，也可以考虑静脉使用利尿剂，托拉塞米每天 2 次，每次 10 毫克开始。定期抽血检查血电解质的情况，至少每三天一次，如果有电解质紊乱，需要适当补充钠或钾。
• 记录每天尿量，保持每天尿量 1500 毫升以上，根据尿量调整利尿剂的使用。
• 适当减少饮水。避免吃得太咸，导致口渴，需要增加饮水。如果嘴巴不是特别口渴，尽量还是减少饮水，从而保持机体适当干燥一些。

以上这些只是一般的处理原则，腹水病因的寻找和治疗是比较棘手的问题，还是需要求助专业的医生。

问题 1：肝囊肿通过肝脏 B 超（彩超）诊断可靠吗？

可靠的。典型的肝囊肿在超声上看起来是“无回声”、“后方声影增强”，如果看到了这两个关键字，基本上就可以诊断肝囊肿了。 有一些囊肿可能合并囊内出血或感染，囊液比较浑浊，B 超看起来可能不太一样，需要借助增强磁共振或者增强 CT 做出诊断。

问题 2：肝囊肿会癌变吗？

不会。

问题 3：肝囊肿需要吃药吗？

很遗憾，目前没有治疗肝囊肿的药物，中药和西药都没有。

问题 4：肝囊肿可以做穿刺抽水？

可以穿刺引流。穿刺后短时间内囊壁塌陷，囊肿引起的压迫症状会得到缓解。但是，因为囊壁上皮细胞会持续分泌囊液，这些囊液会重新撑起囊壁，从而形成囊肿复发。因此，穿刺引流的治疗效果往往不理想。

问题 5：那囊肿内注射固化剂治疗？

抽吸掉囊液后往里面注射无水酒精等药物，使分泌囊液的上皮细胞灭活也是一个办法，但效果往往也不理想，还容易形成囊内感染，反而导致症状加重。

问题 6：肝囊肿的标准治疗是什么？

腹腔镜下肝囊肿开窗引流。这是一个微创的全身麻醉手术，在腹壁上打 3-4 个宽度 0.5 至 1 厘米的小洞就可以解决问题。手术过程中，去除囊壁，吸光囊腔内的囊液，将囊腔敞开。即使囊壁上皮细胞还继续分泌囊液，但是囊液会流掉腹腔里。而腹腔内大网膜的吸收能力很强，把这些囊液给吸收掉绰绰有余。

问题 7：什么样的囊肿需要手术处理？

绝大部分小囊肿不不需要手术治疗，也不需要任何处理，定期复查肝脏 B 超就行了。 以下几种情况建议手术治疗： （1）囊肿很大，例如直径超过了 8-10 厘米，这么大的囊肿往往会持续长大； （2）囊肿快速长大，例如每年长两公分以上； （3）囊肿长在一些特殊的部位导致了压迫的症状，例如长在肝脏左边，压迫了胃，导致吃饭受影响，稍微吃些东西就感到胃胀，或者长在别的部位，因为比较大，从而导致肚子胀胀的感觉。但需要注意的是，有时候腹胀的症状不一定是囊肿引起的，这种情况手术之后，腹胀的症状就不能解决了。

问题 8：囊肿手术后就还会复发吗？

有可能复发。 一方面，有些人囊肿多发，手术只能处理肝脏表面的囊肿，有些囊肿隐藏在肝里面，如果需要处理的话，就需要切掉一些肝脏，得不偿失，所以一般不做处理。这些没有处理的囊肿，在手术后复查时就看起来像是囊肿残留了；这些囊肿可能慢慢长大，变成了一些大囊肿，从而导致“复发”，如果再次形成了压迫症状，可能就需要再次手术治疗。另一方面，一些碗口朝上的囊肿，在膈肌覆盖之后形成一个假腔，里面会积累一部分囊液，从而看起来复发了，但这样的囊肿往往长不大，不用太担心。

黄疸的鉴别：梗阻性黄疸还是“肝细胞性”黄疸

胆红素升高是“肝功能不全”最常见的表现之一，但是肝癌病人的胆红素升高的原因需要仔细鉴别。对于临床上直接胆红素占总胆红素一半以上的患者，要高度怀疑梗阻性黄疸的存在。因为肝内的肿瘤可能压迫胆管，阻止胆汁流向肠管中，会导致梗阻性黄疸形成；另外，胆管癌栓，就是肿瘤长大胆管里去了，也会形成的梗阻性黄疸。如果临床上怀疑梗阻性黄疸，可以借助穿刺引流（PTCD）或胆管支架的方法，使胆汁的引流重新变通畅，从而将缓解黄疸，及早让病人用上抗肿瘤治疗，以免延误病情。值得一提的是，黄疸的鉴别需要求助于专科医生。

那肝功能不全的病人该选择什么样的抗肿瘤治疗呢？

因为大型的临床试验中，为了研究的可执行性，往往会排除肝功能不佳的病人进入研究，所以很少有专门针对肝功能不全的肝癌病人开展的临床试验。换句话说，在这方面还没有成熟的经验。但目前的证据显示：免疫治疗应该是目前肝功能不全肝癌病人抗肿瘤治疗的做稳妥选择。

免疫治疗

CheckMate-040 研究的一个队列（队列 5）（Kudo M, et al. J Hepatol 2021）专门入组了 49 例 B 级肝功能的肝癌病人，这些病人接受纳武利尤单抗（一种 PD-1 抗体）治疗。这些病人在治疗期间肝功能基本上保持稳定，最终的不良反应发生率和抗肿瘤疗效跟肝功能健全的病人差别不大。

HIMALAYA 研究的事后分析中（Vogel A, et al. WCGIC 2022），在 ALBI 2-3 分（也算是肝功能不全，但比 Child-Pugh B 级的肝功能稍好一些）的肝癌患者中，接受 durvalumab 度伐利尤单抗 （一种 PD-L1 抗体）单药或者联合替西木单抗（一种 CTLA-4 抗体）治疗的病人生存时间比索拉非尼更长，病人在治疗期间肝功能也基本保持稳定。

因此，基于这些有限的研究结果，免疫单药或者联合免疫治疗应该是肝功能不全肝癌病人的抗肿瘤治疗稳妥选择。

** “仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于可切除肝细胞癌 (HCC) 患者新辅助治疗的单臂II期临床研究（NeoLeap-HCC）”** 计划在全国 5 家中心进行。本研究由复旦大学附属中山医院孙惠川教授发起，试验药品为日本卫材公司的原研 仑伐替尼（商品名：乐卫码） 和美国默沙东公司的 帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，俗称“K药”） 。国家药品监督管理局已经先后批准了仑伐替尼和帕博利珠单抗用于晚期或不可切除肝细胞癌的一线或者二线治疗。这两个药物的联合，俗称“可乐组合”，具有强效的抗肿瘤作用，在临床实践中也广受仍可。

目前我院（复旦大学附属中山医院）肝肿瘤外科正在为此研究招募受试者，本临床研究已经通过了本院伦理委员会的批准，现计划入组 43 名符合条件的患者参与本研究。借助这项研究，我们希望了解，对于手术后复发风险较高的肝癌患者，手术前和手术后使用强效的抗肿瘤治疗是否可以减少手术后的肿瘤复发，提高患者生存。

招募对象（主要纳入标准）：

1. 年龄为 18 岁及以上；
2. 诊断为肝细胞癌；
3. 既往未接受过针对肝细胞癌的治疗；
4. 肝功能情况良好；
5. 肝内病灶可以切除；
6. 肿瘤单发的患者，肿瘤直径超过 5 厘米；肿瘤 2 枚或者更多的患者，最大的一枚肿瘤的最大直径超过 3 cm。 如果肿瘤情况比这个更早期，还需要额外的评估。

以下情况不在本次试验的研究范围之内（主要排除标准）：

1. 门静脉癌栓已经生长到了门静脉主干；
2. CT/MRI证实存在肝外转移；
3. 以往曾经接受过抗肿瘤治疗；
4. 身体情况不能耐受手术切除；

如果您愿意参加本项研究并通过筛选，我们将先为您提供 3 个周期的仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗，如果 3 个周期后进一步确认您可以手术，我们将为您实施手术切除。手术后可以继续使用仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗，最长 1 年。在整个研究中，两个药物的使用都是免费的，并且有专人为您提供服务。

具体入选排除标准及研究治疗方案，您可以到本人专家门诊就诊咨询（复旦大学附属中山医院，周二下午、周三上午）。

帕博利珠单抗 是一个 PD-1 抗体，俗称“K药”，它的获批是基于 KEYNOTE-394 研究（晚期肝癌二线治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）。这项在亚洲地区开展的 III 期研究中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著延长患者的总生存期（中位 OS：14.6 vs 13.0 月，HR=0.79，95% CI 0.63-0.99，P=0.018）。P 值低于研究预设的 0.0193，达到了主要研究终点。此外，帕博利珠单抗还进一步改善患者的 PFS（中位 PFS：2.6 vs 2.3 月，HR=0.74，95% CI 0.60-0.92，P=0.0032）、提高了客观缓解率（12.7% vs 1.3%，P<0.0001）。

尽管已经有两个 PD-1 抗体在国内获批晚期肝癌的二线治疗适应证（恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗），但这两个药物的获批都是基于非随机对照的 II 期研究，而帕博利珠单抗的获批是基于 [[KEYNOTE-394]] 这项安慰剂对照的 III 期研究，证据等级更高。我曾经对这项研究做过了更多的讨论，这里不再赘述。

雷莫西尤单抗 以前被叫做“雷莫芦单抗”，是一个 VEGFR2 抗体，抗肿瘤血管生成是主要的作用机理（有些类似于贝伐珠单抗，后者是一个 VEGF 抗体）。它的获批是基于 REACH-2 研究（AFP ≥400 ng/mL的晚期肝癌二线治疗：雷莫西尤单抗 vs 安慰剂）和中国区的桥接试验。REACH-2 研究是一项安慰剂对照的 III 期研究，在这项研究入组的血清甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL、索拉非尼治疗失败的肝癌患者。与安慰剂相比，雷莫西尤单抗（8 mg/kg iv q2w）显著改善患者的 OS（中位 OS：8.5 vs 7.3 月，HR=0.710，95% CI，0.531-0.949，P=0.0199），此也显著改善患者的 PFS（中位 PFS：2.8 vs 1.6 月，HR=0.452，95% CI，0.339-0.603，P<0.0001），两组的 ORR 分别是 5% 和 1%。作为一种单克隆抗体，雷莫西尤单抗的不良反应比较少，比较多见的不良反应是高血压和低钠血症。这个药物在 2019 年 5 月在美国获批肝癌二线治疗适应证，国内的获批晚了 3 年多。

从下表中可以看出来，雷莫西尤单抗在 OS 和 PFS 方面的获益与其他几个二线治疗药物基本相当。但作为一种大分子的抗体，雷莫西尤单抗的不良反应发生率要比小分子的激酶抑制剂低很多，其不良反应对患者的生活质量影响也会相对小很多。

这样一来，国内有 6 个药物获批晚期肝癌二线治疗的适应证，包括 2 个小分子靶向药物（瑞戈非尼和阿帕替尼）、3 个 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗）和 1 个大分子的抗血管生成药物（雷莫西尤单抗）。 新的药物的获批可以给患者提供更多的选择。值得一提的是，这些二线治疗都是基于索拉非尼治疗进展或不能耐受的患者，而目前晚期肝癌的一线优选治疗以靶向联合免疫治疗为主，这些新的一线治疗失败后如何进行二线治疗，是目前非常棘手的问题。