这是一项在晚期肝癌中，将纳武利尤单抗（nivolumab/O药）与索拉非尼用于一线治疗、头对头比较的3期临床试验（CheckMate 459）。今年6月份，BMS 已经宣布了这个研究的结果是阴性的。在今年的ESMO会议上，研究结果被第一次完整公布了出来。产业界的朋友把幻灯片发给了我，我也有机会把数据反复看了几遍。CheckMate 459 研究是 PD-1 抗体用于晚期肝癌一线治疗的第一个探索，而 KEYNOTE-240 研究则是将 PD-1 抗体 （帕姆单抗/K药）用于晚期肝癌二线治疗的第一个探索。遗憾的是，这两个研究中，两个明星的 PD-1 抗体都都显示出了一定的疗效，HR也在0.8左右，但是都没有达到统计学上的差异，这都宣告了 PD-1 抗体单独用于晚期肝癌的一线或者二线治疗，不太行得通。
回到 CheckMate 459研究，虽然这个研究在统计学上没有达到主要研究终点，但结果不能算是完全阴性的。客观地讲，O药还是显示出了一定的治疗作用，并且安全性非常好。这项研究入组患者很快，从2016年1月开始，一年半的时间就完成了 743 例患者的入组。入组患者按照 1:1 的比例随机接受O药静滴或索拉非尼口服。
这里是一些主要发现和我感兴趣的点：
- 主要终点方面，O药和索拉非尼组的中位 OS 分别是 16.4 和 14.7 月，HR = 0.85，P = 0.0752。生存曲线上，O药显示出了一定的生存优势，但的确不明显。索拉非尼组的患者中位 OS 第一次达到了 14.7 月，这里应该最超出了研究者的预期，因为历史上，索拉非尼最长也只有 12.3 月（REFLECT 研究），远远超过 SHARP 研究中的 10.7 月。相比较 SHARP 研究时的十年前，目前的晚期肝癌患者的药物治疗的管理已经完善了很多，进展后的治疗已经有了不少选择，接受索拉非尼一线治疗的晚期肝癌病人的生存期也理所应当地会提高不少。
- 肿瘤细胞的PD-L1的表达似乎与预后相关。尽管肿瘤细胞 PD-L1 >= 1% 的患者只有不到20%，但从生存曲线看，似乎阳性的病人获益更多，尽管HR差别不大，分别为0.8和0.84。
分层分析中，亚洲患者获益似乎多一些，HR = 0.74，非亚洲患者的 HR = 0.92。这跟索拉非尼单用的结果相对一致，亚洲患者对索拉非尼获益相对较少。另外，AFP >= 200 的患者似乎获益很多，HR = 0.69，置信区间 0.53－0.89。此外，病毒性肝炎相关肝癌、癌栓的患者获益似乎多一些。不知道公司有没有兴趣在这些亚组的患者中再开一个相似的研究，做进一步的探索。
O药组的 ORR = 15%，这跟 Checkmate 040 单臂研究的结果一致；索拉非尼组 ORR = 7%，这也跟历史数据相似。但是在 PFS 方面两组差不多，这点很遗憾。也许，O药能争取到了一些缓解的患者，但是那些进展比较快的患者，也无济于事。
进展后的治疗可能进一步稀释了O药的疗效。索拉非尼组比O药组进展后的治疗选择更多（46% vs 38%），特别是接受免疫治疗的比例更高（20% vs 2%），这些都可能会稀释掉O药的疗效。与此同时，O药的高客观缓解率的优势没有被充分应用，因为没能看到O药组有更多的患者转化之后接受局部治疗或手术切除这些潜在根治性的治疗。不知道是不是因为欧美地区对根治性治疗不够积极，还是研究者多是不做手术或局部治疗的纯内科医生的原因。
可以说本研究是又一个被 2 期研究给误导的 3 期研究，2 期研究中，接受 O药治疗的患者的 中位 OS 的数据好得不够真实（一线治疗的 mOS 28.6 月，二线治疗也有 15.6月），而本项研究中，一线治疗也只有 16.4 月。另一方面，研究设计时也可能低估了索拉非尼的疗效。对研究药物疗效的高估以及对对照组活性药物疗效的低估，导致了设计时过于贪心，最后酿造了阴性的结果。当然，作为事后诸葛亮谁都会。
前瞻：
尽管一些亚组显示出一定的疗效，但药厂在这些亚组方面做进一步探索的积极性似乎不高，并且，这两年中，免疫治疗+抗血管生成治疗在晚期肝癌方面的探索如日中天，再做同样的单药研究估计受试者募集不会再这么顺利了。而且，从目前正在开展的临床试验看，BMS 似乎也没有很积极去找一个抗血管生成药物去跟 O药联合。
O药在肝癌领域的探索倒还在继续，目前术后辅助治疗的临床试验（Checkmate 9DX）正在开展。但因为在国内又被 CRO 公司给坑了一把，也不知道这个研究现在进展得怎么样了。从本项研究中的生活质量评分来看，O药治疗患者的生活质量全面超过索拉非尼，显示出了极好的药物治疗耐受性，PD-1 抗体毫无疑问是术后辅助治疗是再合适不过的选择了。
