N Engl J Med. 2018;379:54. doi: 10.1056/NEJMoa1717002
晚期肝癌的二线治疗的临床研究中，瑞戈非尼（regorafenib）的3期临床研究最先获得成功，创造了历史，并且已经在国内上市了。而现在，卡博替尼（cabozantinib）也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括VEGF受体、MET和AXL等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。这个叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验，研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授，可惜没有看到中国大陆的中心参与此项研究。
该研究入组的是接受过索拉非尼且在全身治疗中肿瘤进展的患者，按照2：1的比例随机接受卡博替尼治疗（60 mg，口服，每日1次）或者安慰剂对照，目前研究结果完整地发表在NEJM杂志上。在研究入组了707例患者时，预设的第2次中期分析中，该研究达到了主要的研究终点，所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景，亚洲患者占25%，肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%，该研究也是基于这些指标进行了分层随机。
研究的主要终点方面，卡博替尼可以显著延长患者生存（10.2月 vs 8.0月，HR=0.76，P=0.0049）。从亚组分析看，卡博替尼对亚洲患者的疗效似乎一般，但矛盾的是，对乙肝患者的疗效反而会好一些。次要终点方面，PFS亦显著改善（5.2月 vs 1.9月，HR=0.44，P<0.0001）。跟索拉非尼相似，卡博替尼的客观缓解率（ORR）不高，但比安慰剂要高（4% vs 0.4%，P=0.0086）。如果从疾病控制率（DCR）看，对照组的DCR也有33%，可见这个指标的不靠谱。
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OS: cabozantinib vs placebo[/caption]
最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗，而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面，卡博替尼的耐受性还可以，与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似，3-4级副作用主要是手足皮肤反应（17% vs 0%）、高血压（16% vs 2%），AST升高（12% vs 7%），乏力（10% vs 4%）和腹泻（10% vs 2%）。整体而言，卡博替尼的副作用发生率是安慰剂的两倍左右。
这样一来，晚期肝癌的药物治疗选择就变得丰富了起来，这里顺手更新了一下晚期肝癌的治疗选择树。就目前为止，一线治疗还是更推荐索拉非尼，虽然仑伐替尼的数据看起来似乎更好，但后者缺乏的二线治疗。
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treatment choice for adv HCC[/caption]
Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 379:54-63, 2018
