受疫情影响，今年 ESMO 年会也搬到了线上。因为受到了支持，今年可以第一时间看到大会的科学日程，并且在今天读到了肝癌领域的绝大部分摘要，于是也可以提前做读书笔记。
肝细胞癌
抗肿瘤血管生成+免疫治疗的联合治疗
983P - Camrelizumab (C) in combination with apatinib (A) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): an open-label, multi-center, phase 2 trial
在前期的 1 期临床研究中，跟卡瑞利珠单抗联用时，阿帕替尼的剂量下降至了 250 mg/d，耐受性提高了很多。入组了 16 例肝癌患者，ORR 高达 50%，所以我非常期待这项扩大了样本量的 2 期研究。这项由徐建明教授领导的 2 期单臂研究（RESCUE 研究）其实去年已经完成了入组，但一直在等待独立影像评估的结果。这是一项国内多中心、单臂、2 期临床试验，将入组的晚期肝癌患者的样本量扩充到了 190 例，其中一线 70 例和二线 120 例，接受阿帕替尼 250 mg/d 口服 + 卡瑞利珠单抗 200 mg iv q2w。主要终点方面，独立影像评估的 ORR 在一线和二线治疗患者中分别是 34% 和 23% （RECIST v1.1 标准）；如果以 mRECIST 标准评估，ORR 则分别是 46% 和 25%。如果只看一线治疗数据，这些数据看起来比“可乐组合”（仑伐替尼 + 帕博利珠单抗）差不多（KEYNOTE-524 入组的是一线治疗患者，对应两个评价标准，ORR 分别是 36% 和 46%）。期待一周后的 poster 上披露更详细的数据。目前这个被称为“双艾组合”的方案在跟索拉非尼做头对头的比较，以争取晚期肝癌一线治疗的地位。
用下表简单比较一下几种联合治疗的疗效（非头对头比较）
987P - A Phase 1b study of the PD-1 antagonist CS1003 plus lenvatinib (LEN) in Chinese patients (pts) with the first-line (1L) unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC)
这个研究的设计跟 KEYNOTE-524 研究的设计也很相似。如果可以大体认为，各家 PD-1 抗体基本上同质的话，那这个研究的结果就没有悬念了。目前入组了 19 例一线治疗患者，接受仑伐替尼 8 或 12 mg/d 口服 + CS1003 200 mg iv q3w 治疗。在可评估的 16 例患者中，ORR 为 37.5%（研究者基于 RECIST v1.1 标准评估），跟可乐组合也很相似。基石的这个方案的 3 期临床试验也在做（NCT04194775），我们单位是组长单位，这个 3 期研究也算是复刻了 LEAP-002 的设计。
991P - Sintilimab plus IBI305 as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma
信达的这个治疗方案跟罗氏的 T+A 组合（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗）有些相似，只是将 PD-L1 抗体（阿替利珠单抗）换成了 PD-1 （信迪利单抗）抗体，将贝伐珠单抗换成了信达自家的生物类似物。信达的这个组合被称为“双达组合”（达伯舒+达攸同），这项被称为 ORIENT-32 研究是一项 2-3 期临床研究，将双达组合跟索拉非尼进行头对头比较，用于晚期肝癌一线治疗，我们中心是组长单位。这里报道了 2 期研究部分，一共募集了 24 例一线患者，接受信迪利单抗 200 mg iv q3w + 贝伐珠单抗类似物 15 mg/kg iv q3w 的治疗。整体而言，这个组合的安全性较好，3 级以上治疗相关不良反应只有 25%。疗效方面，ORR 为 25% （研究者基于 RECIST v1.1 评估），中位 PFS 大于 6 个月。目前，ORIENT-32 研究的 3 期部分已经完成了患者入组，预计今年年底公布数据，非常值得期待。因为跟 T+A 组合高度相似，所以预见结果应该是阳性的。
990P - Updated results of a phase 1b study of regorafenib (REG) plus pembrolizumab (PEMBRO) for first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC)
这是被称为 KN-753 的研究，评价的是瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的安全性和有效性。今年在 ASCO-GI 上也公布了初步的研究结果，相比较其他联合治疗，这个组合数据比较一般。与 ASCO-GI 上公布的数据相比，研究入组进度缓慢。现在共入组患者 36 例，在跟帕博利珠单抗联用时，瑞戈非尼的剂量下降至了 120 mg/d。在目前可评估的 32 例患者中，ORR 28% （RECIST v1.1 标准），这数据相对一般。也许是因为瑞戈非尼单药的 ORR 太低，联合治疗的疗效就显得不够高了。
988P - Safety analysis of the Run-In Phase (1st and 2nd Cohort) of the IMMUNIB trial (AIO-HEP-0218/ass) - an open-label, single-arm phase II study evaluating safety and efficacy of immunotherapy with nivolumab in combination with lenvatinib in advanced stage HCC
今年年初 Kudo 教授在 ASCO-GI 会议上公布了 24 例接受仑伐替尼+纳武利尤单抗联合治疗用于晚期肝癌一线治疗的数据（Study 117，日本的多中心单臂研究），结果非常猛，ORR 达到了 50% 以上。这是同样药物组合在德国开展 2 期临床试验，主要终点是安全性。今年 ASCO 上已经公布了这 6 例病人的数据，这个摘要完全是来打酱油的。
肝细胞癌的其他研究
981O - Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial
肝动脉灌注化疗（HAIC） 在国内势头正猛，这项将 HAIC 与 TACE 直接做对比的单中心 3 期研究是由中山大学肿瘤医院石明教授领衔的。这也是今年肝癌领域唯一的口头报道，研究结果还需要等几天才被公布。可以预见，HAIC 应该可以全面秒翻 TACE。
984P - Sorafenib plus Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy versus Sorafenib Alone for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Major Portal Vein Tumor Thrombosis (Vp3/4): A Randomized Phase II Trial
HAIC 治疗可以为索拉非尼增效，现在又多了一个证据，那就是对于 Vp3-4 型门静脉癌栓（门静脉主干或一级分支癌栓）的患者，HAIC 治疗也一样可以给索拉非尼增效。这是北大肿瘤医院开展的一项单中心的随机对照的 2 期研究，目前一共入组了 64 例一线治疗患者，按照 1：1 比例随机接受索拉非尼 + HAIC 治疗或者索拉非尼单用。主要终点方面，两组的中位 OS 分别是 23.5 和 6.8 月（P<0.001）。此外，联合治疗组的 ORR 和 PFS 也优于索拉非尼单药组。既然 HAIC 这么猛，如果单独拿出来跟索拉非尼头对头对比的话，也有取胜的希望。
986P - Efficacy of Atezolizumab (atezo) + Bevacizumab (bev) After Disease Progression With Atezo Monotherapy in Patients With Previously Untreated, Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC)
这是对 GO30140 研究的再分析。GO20140研究是一项 1b 期临床试验，入组的是一线治疗的晚期肝癌患者，其中有个 Arm F 的亚组，这个亚组的患者随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合治疗（T+A）或阿替利珠单抗单药治疗。阿替利珠单抗单药治疗的患者如果出现进展，则可以 cross over 到联合治疗组。这个报告就是了解单药治疗失败的患者再接受联合治疗有没有出现肿瘤缓解的可能。一共有 26 例患者 cross over 到了联合治疗组， 只有 1 例患者出现了 PR。
胆道系统肿瘤（包括肝内胆管细胞癌）
56P - Anti-PD1 Antibody Toripalimab, Lenvatinib and Gemox Chemotherapy as First-line Treatment of Advanced and Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial
这是我们中心周俭教授牵头做的一项不可切除肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验。入组的是一线治疗患者，接受的治疗强度比较大，GEMOX 方案静脉化疗 + 仑伐替尼 8 mg/d 口服+ 特瑞普利单抗 200 mg iv q3w。总共入组了 30 例患者。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括 1 例 CR。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。此外，半年 OS 为 90%，中位 OS 还未达到。虽然这只是一项单臂的临床试验，但 ORR 的数据可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的数据了。这么高强度的治疗，首先担心的是治疗的安全性，但整体而言，这个方案的耐受性不错，3 级及以上的不良事件发生率为 40%。
为了进一步弄清楚这三种药物组合的方案中哪两种组合在起主要作用，后续的两队列研究（仑伐替尼 + 特瑞普利单抗，GEMOX + 仑伐替尼）的临床试验正在开展，预计今年会完成入组。到明年这个时间，就可以回答三药联合能不能缩减成两药联合了。
53P - Toripalimab with chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract tumors: A preliminary analysis of safety and efficacy of an open-label Phase II clinical study
这是我们医院刘天舒教授开展的单臂研究，评价的是 GS 方案化疗（吉西他滨 + S-1）联合特瑞普利单抗（240 mg iv q3w）用于晚期胆道系统肿瘤的安全性和有效性。研究一共入组了 39 例患者，其中主要是胆囊癌和肝内胆管癌患者（分别占 40% 左右）。在可评估的 34 例患者中，中位 PFS 是 6.7 月，ORR 是 20.6%。因为我对 GS 化疗用于胆道系统肿瘤的数据不熟悉，所以很难评价在 GS 方案基础上增加 PD-1 抗体治疗，有没有进一步增效。
52P - Modified FOLFIRINOX versus CISGEM as first-line chemotherapy for advanced biliary tract cancer: results of AMEBICA PRODIGE 38 randomized Phase II trial
吉西他滨+顺铂（CISGEM）是胆道系统肿瘤的一线治疗标准方案，而整体疗效不够满意。这项在法国开展的多中心 2-3 期随机对照研究中（AMEBICA PRODIGE 38）中，将 mFOLFRINOX 这个常用于胰腺癌的高强度化疗与标准的 CISGEM 方案做对比。这里报道了其中的 2 期研究部分，一共有 190 例患者被随机分组，在中位随访 21 月后，mFOLFIRINOX 和 CISGEM 组的中位 PFS 分别为 6.2 月和 7.4 月，中位 OS 分别为 11.7 月和 14.3 月。而 3-4 级的不良事件方面，分别为 72.8% 和 72%。从数值上来看，mFOLFRINOX 方案的疗效并不优于 CISGEM，后者在很长一段时间内，还应是胆道系统治疗的一线选择。
54P - Efficacy and Safety of Futibatinib in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (iCCA) Harboring FGFR2 Fusions/Other Rearrangements: Subgroup Analyses of a Phase 2 Study (FOENIX-CCA2)
今年的 ASCO 年会上已经公布了结果，胆道系统肿瘤基于基因分型的靶向治疗越走越深入了，futibatinib 是一个高选择性、不可逆的 FGFR1-4 抑制剂，跟 pemigatinib 有些相似。这项叫做 FOENIX-CCA2 的 2 期的单臂研究一共入组了 103 例接受过系统化疗之后进展、存在 FGFR2 融合或者其他变异的肝内胆管癌患者，这个研究报道了 67 例患者的数据。主要终点方面，ORR 为 37.3%，中位 DOR 8.3月。不良反应跟 pemigatinib 相似，主要是高磷血症。
致谢：感谢卫材公司医学部郭海军经理提供学术支持
