度伐利尤单抗联合化疗:晚期胆道系统肿瘤治疗的新标准 #GI22

对于晚期胆道系统肿瘤(包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌),GC 方案化疗(吉西他滨+顺铂)是标准一线治疗,尽管疗效一般,但这个方案在最近十年都没能被撼动。现在,免疫治疗终于被证实可以增加化疗的疗效,改变了晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗手段。

TOPAZ-1 是在未经系统治疗的胆道系统肿瘤患者中开展的一项安慰剂对照的 3 期研究,评价的是在 GC 方案化疗基础上增加度伐利尤单抗(durvalumab,D 药,商品名:英飞凡)免疫治疗,是否可以进一步增加疗效。度伐利尤单抗的用法是,与化疗联用时 1500 mg q3w,单药维持治疗时 1500 mg q4w。此前,阿斯利康公司已经公布了这项研究达到了主要研究终点,在今年的 ASCO GI 会议上公布了研究数据。一共有 685 例局部晚期或转移性的胆道系统肿瘤患者入组,其中 56% 是肝内胆管癌,近 20% 肝外胆管癌,胆囊癌占 25% 左右。

主要终点方面,与单独使用化疗性比,联合度伐利尤单抗显著延长了患者的 OS(中位 OS 分别为 12.8 月和 11.5 月,HR=0.80,95% CI 0.66-0.97,P=0.021)。从生存曲线上看,随着时间延长,患者的生存获益进一步增大。在半年以内,免疫的生存获益比较小,HR=0.91;半年以后,HR 下降至了 0.74。

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亚组分析显示,胆囊癌患者的获益似乎少一些;肿瘤组织 PD-L1 高表达的患者收益似乎更多一些,但低表达的患者也有获益 。

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次要终点方面,免疫治疗也延长了 PFS(中位 PFS 7.2 月 vs 5.7 月,HR=0.75,95% CI 0.63-0.89,P=0.001)。

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免疫治疗也提高了客观缓解率(ORR),两组的 ORR 分别为 26.7% 和 18.7%,但两组的疾病控制率相似,分别为 85.3% 和 82.6%。值得一提的是,在韩国开展的 2 期研究中,联合治疗组的 ORR 达到了 73.4% 显得非常诡异,现在这个 26.7% 的 ORR 数据理性多了。

增加了免疫治疗比较安全。增加免疫治疗没有进一步增加 3-4 级治疗相关不良反应的发生率,两组分别是 62.7% 和 64.96%,治疗相关 SAE 的发生率也相似,分别为 15.7% 和 17.3%。

这项研究各个疗效指标上都达到了预期,度伐利尤单抗获批胆道系统肿瘤的一线治疗也是情理之中的事情,也足以改变指南,成为晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗。但疗效数据有些低于预期,患者中位 OS 的延长只有 1.3 月,尽管随着时间延长,患者的获益进一步增大,例如 2 年 OS 率在两组之间相差 15% 左右,也显示出了免疫治疗疗效的拖尾效应。如果仔细看 OS 和 PFS 的生存曲线,两组之间的差别是在 6 个月后慢慢才能出现,因为 GC 化疗最多持续 8 个周期,在 6 月时两组的化疗应该都已经结束了。也许,在化疗结束之后,才开始使用度伐利尤单抗作为维持免疫治疗,也许会出现相似的结果,但这只是猜测。

这项研究在设计上跟临床实践也存在一些差别。对于晚期胆道系统肿瘤患者,在 8 个周期的化疗结束之后,考虑到铂类的累积毒性,一般会停用​,但吉西他滨可能会单药维持下去,直至失去临床获益或不可耐受的毒性。但这项研究中,对照组​在 GC 化疗满 8 个周期之后直接停药,跟临床实践可能不完全​一致。

目前,国内胆道系统肿瘤,特别是肝内胆管癌的治疗日益丰富,例如化疗基础上增加了仑伐替尼及 PD-1 抗体治疗,可以获得较高的 ORR,部分患者甚至出现肿瘤降期,从而获得手术切除机会。但这些实践是基于单臂研究的结果(ASCO 2021 abstract #56P),还是缺少一项 3 期研究来证实其价值。此外,胆道系统肿瘤也开始走向了精准治疗,目前有多个被证实可以干预的靶点,例如 FGFR2 融合或重排、HER2 过表达或扩增和 IDH1 突变等等,但可惜对于国内患者,这些药物还不可及。