今年的 ASCO 会议终于可以线下召开。这里照例挑选一些我感兴趣的研究做读书笔记，包括肝细胞癌和胆道系统肿瘤的研究。
肝细胞癌
系统治疗
HIMALYA 研究中的患者报告结局（#4074）
在 HIMAYALA 研究中，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗+替西木单抗联合治疗（D+T 方案，STRIDE 用法） 达到了 OS 方面优效的终点，度伐利尤单抗单药治疗达到了 OS 方面非劣效的终点。我们知道，索拉非尼这样的小分子靶向药物往往因为治疗相关的不良反应会影响患者的生活质量，而免疫治疗对患者生活质量的影响很小，因此这项患者报告结局（PRO）的研究结果基本上就没有悬念了。
在多个疾病相关生活质量方面，STRIDE 组和度伐利尤单抗 单药组均优于索拉非尼，包括乏力、食欲减退、腹痛、身体机能（PF）、整体的健康状态/生活质量等方面（GHS/QoL），具体数据见下表。
KEYNOTE-394 研究中患者报告结局（#4088）
KEYNOTE-394 研究是在亚太地区开展的一项随机对照研究（晚期肝癌的二线治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗可以显著改善患者的生存期。这是对患者生活质量的报道。
与基线相比，在随机分组 12 周后，两组患者的生活质量都出现显著下降，其中安慰剂组下降更多，QLQ-C30 的 GHS/QoL 评分分别下降了 3.97 和 8.40（P=0.0142），EQ-5D VAS 评分则分别下降了 2.74 和 6.94（P=0.003）。而 GHS/QoL 的至恶化时间则两组之间差异不显著（HR=0.85，95% CI，0.58-1.25，P=0.1993）。这个分析结果也基本上符合预期，与安慰剂相比，PD-1 抗体的不良反应引起的生活质量下降比较有限，而单药治疗有一些疗效，所以出现了患者生活质量的恶化比对照组稍好一些。
仑伐替尼联合免疫治疗用于中晚期肝癌的一线治疗（#4107、#4115 、#4111）
仑伐替尼联合帕博利珠单抗等 PD-1 抗体的 3 期研究还正在做。但 KEYNOTE-524 研究中，仑伐替尼帕博利珠单抗（“可乐组合”）的疗效数据非常具有吸引力，所以仑伐替尼联合各种 PD-1 抗体在国内得到了广泛应用。
- 在德国开展的多中心 2 期研究中（AIO-HEP-0218/ass 研究），仑伐替尼联合纳武利尤单抗被用于晚期肝癌一线治疗，总共入组了 50 例受试者，RECIST v1.1 评价的 ORR 为 28%，中位 PFS 9.0 月，中位 OS 27.1 月。G3 及以上治疗相关 AE 发生率 59.1%。整体而言，这些数据跟可乐组合比较相似。
- 一项在国内开展的多中心的 2 期研究中，仑伐替尼与KN046（PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体）联合被作为晚期肝癌的一线治疗。一共入组了 55 例中晚期患者，在可评估的 52 例患者中，RECIST v1.1 标准评估的 ORR 为 51.9%，中位 PFS 9.3 月，中位OS未达到。治疗安全性方面，G3 治疗相关 AE 为 27.3%（这个数据偏低了），4例（7.2%）患者死于 KN046 相关的不良反应，包括 1 例低钠血症、2 例免疫性肺炎、1 例原因未知。
- 还有一项回顾性研究报道了在纤维板层细胞癌中使用仑伐替尼+纳武利尤单抗中的经验（#4111）。在 14 例接受该方案作为新辅助治疗的患者中，3 例 CR，3 例 PR， ORR 达到了 43%。14 例初始不可切除的患者中，2 例达到了转化手术切除的目的，4 例不需要接受手术切除（3 例 CR，1 例射频消融）。很高兴看到这样的数据，靶向联合免疫治疗同样惠及了这种少见病理分型的肝癌患者。
非病毒性肝炎相关肝癌接受系统治疗的疗效对比（#4069）
尽管在国内，90% 左右的肝癌患者都合并乙肝感染，只有很少比例的患者是非病毒性肝炎相关的肝癌。最近几年，越来越多的声音提示，非病毒性肝炎相关肝癌患者对免疫治疗的疗效有限（尽管最近的 HIMALAYA 研究提示，这类患者对 D+T 双免疫治疗同样获益）。这些回顾性研究比较了这类肝癌患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 方案）、仑伐替尼或索拉非尼治疗的疗效，结果显示，这类患者对仑伐替尼获益更多。当然，介于回顾性研究的局限，尽管使用了统计学方法平衡了接受不同药物治疗患者的基线状态，但结果的可信性还需要进一步核实。
仑伐替尼单药治疗的缓解特征（#4078）
在REFELCT 研究（晚期肝癌一线治疗：仑伐替尼 vs 索拉非尼）和临床实践中，仑伐替尼的抗肿瘤活性都令人印象深刻。在 REFELCT 试验中，仑伐替尼组以 RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 18.8% 和 40.6%，但当时肿瘤缓解的特征没有详细报道。这项对 REFELCT 研究的再分析，结果显示：
- 在 18.8% 的 RECIST v1.1 标准评估的缓解患者中，中位至缓解时间（TTR）2.8 月，中位缓解持续时间（DOR）7.4月，这些患者的中位 OS 达到了23.4月；
- 在 40.6% 的 mRECIST 标准评估的缓解患者中，中位 TTR 1.9 月，中位 DOR 7.3月。 另外，在不同基线特征的患者中，ORR 比较相似。
抗生素的使用可能会降低肝癌患者免疫治疗的疗效？（#4089）
一直存在这样的玄学，就是抗生素的使用可能会改变肠道菌群，从而会降低免疫治疗的抗肿瘤疗效。这项大型的回顾性研究试图回答肝癌的治疗是否也存在这个现象。研究一共纳入了 4098 名接受免疫检查点抑制剂、小分子靶向药物、VEGF 抑制剂和安慰剂干预的患者，分析在治疗开始前后 30 天内的抗生素使用史是否与这些干预的疗效相关。结果发现，抗生素的使用跟接受任何治疗或者安慰剂干预的不良预后都相关，而且看起来相关性都差不多（PFS 的 HR=1.29，OS 的 HR=1.36）。这也就意味着，在接受药物或者安慰剂干预的前后合并感染的患者，预后不佳，而并不是抗生素的使用降低了免疫治疗的疗效。
阿替利珠单抗的抗药抗体可能会降低 T+A 治疗的疗效（#4105）
T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是目前晚期肝癌的标准一线治疗，但阿替利珠单抗的抗药抗体（ADA）发生率相对较高。ADA 可能会降低药物的血药浓度，从而影响疗效，因此 ADA 的临床意义值得研究。这项在韩国开展的前瞻性研究评价的是在使用 T+A 方案第 2 周期时 ADA 的浓度与疗效的关系。
研究发现，接受治疗的 17.4% 的患者在第 2 周期时产生了较高的血清 ADA 浓度（≥1000 ng/ml），这些患者的阿替利珠单抗的血药浓度低于其他患者，T 细胞对药物的应答也较低。疗效方面，这些患者的 ORR 较低（11% vs 34%），PFS 和 OS 均较短。这一结果在两个队列中均得到了验证。
局部治疗与系统治疗的联合
HAIC 与系统治疗的联合（#4073和#4106）
HAIC 作为一种局部治疗在国内得到了广泛应用，已经有多项报道其与系统治疗联合的疗效和安全性数据。今年有两项来自国内的研究分别评价了 HAIC 联合双达方案（贝伐珠单抗类似物+信迪利单抗）或双艾方案（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）的单中心单臂研究数据。
- 在 HAIC 联合双艾的研究中（TRIPLET 研究），29 例可评估的受试者均为 BCLC C 期，双艾方案用的是标准剂量。RECIST v1.1 和 mRECIST 评价的 ORR 分别为70.96% 和 87.10%。中位 PFS 是9.37月，1 年 OS 85.8%。 G3 及以上 AE 为 74.19%。
- 在 HAIC 联合双达的研究中，30 例受试者，CNLC IIb-IIIb 期，贝伐珠单抗使用的是减半剂量。mRECIST 标准评价的 ORR 66.7%，有 14 例患者接受了转化手术切除，3 例接受了射频消融。没有 G3/4 治疗相关 AE 发生。
肝动脉化疗栓塞（TACE）联合 HepG2 裂解物体外刺激的 DC 细胞疫苗治疗中期肝癌（ImmunoTACE）（#4012）
在这项在英国开展的随机对照的 2 期研究中，55 例中期肝癌患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合 DC 疫苗治疗或 TACE 单独治疗。主要终点方面，RECIST v1.1 评估的 PFS 分别为18.6 和 10.4 月（HR=0.43，P=0.02），中位 OS 则分别为 25.7 月和 21.5 月（HR=0.61，95% CI，0.22-1.02）。DC 疫苗也提高了 TACE 的缓解率，以 RECIST v1.1 标准评价的 ORR 分别为 54% 和 29%，mRECIST 标准评价的 ORR 分别为 75% 和 54%。此外，DC 疫苗治疗较为安全，最主要的不良反应是寒战、乏力和恶心。
寡转移的肝癌患者接受立体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗单抗治疗（#4071）
这是来自复旦大学附属中山医院放疗科的报道。入组的是寡转移（转移灶或复发灶数目 ≤5）的肝癌患者，接受 SBRT 立体定向放疗联合信迪利单抗免疫治疗。一共入组了 25 例患者，共 32 个病灶。主要终点方面，中位 PFS 未达到，1 年 PFS 70%，次要终点方面，局部控制率极好，ORR 达到了 96%，1 年生存率未报道。治疗较为安全，仅 1 例患者出现了治疗相关的 3 级以上不良事件（肌炎 3 级）。对于寡转移的患者，如果转移灶在肝外或者在肝内但难以通过射频消融处理，SBRT 联合免疫治疗不失为一个很好的选择。
根治性治疗后的辅助治疗
肝动脉灌注化疗（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者术后辅助治疗的随机对照研究（#4013）
这是来自于中山大学肿瘤防治中心的报道。在这项多中心的随机对照研究中，伴有微血管癌栓的肝癌患者在手术后按照 1:1 的比例接受 1-2 周期的 HAIC 辅助治疗或者常规随访。一共入组了 315 例患者。在 ITT 人群中，主要终点方面，HAIC 辅助治疗显著改善患者的 RFS（中位 RFS：27.0 vs 11.3 月，P=0.001）；中位 OS 未达到，HAIC 组的 1、2、3 年生存率分别为 94.7%、87.6%、80.5% 和 91.9%、85.9%、77.0%。另外，HAIC作为辅助治疗安全性很好。
这些疗效数据看，在 RFS 的获益显著，HAIC 应该可以跟 TACE 治疗一样，可以成为肝癌的辅助治疗手段之一。
胆道系统肿瘤（BTC）
一线治疗的改进
TOPAZ-1 研究的再分析：患者报告结局和各地区的分层分析（#4070和#4075）
今年年初的 ASCO GI 会议上，TOPAZ-1 研究公布了其阳性结果。对于不可切除或晚期的 BTC 患者，与标准的吉西他滨+顺铂（GC）化疗相比，增加了度伐利尤单抗可以进一步延长患者的OS，因此度伐利尤单抗+GC 方案应该可以成为 BTC 患者的标准系统治疗方案。
正如前述，与安慰剂相比，免疫治疗一般并不会降低患者的生活质量。因此在 PRO 方面的分析结果也几乎没有悬念，在 GC 化疗的基础上增加度伐利尤单抗，几乎在所有维度上都没有影响患者的健康相关生活质量（见下表），除了有些影响食欲。
TOPAZ-1 研究还根据患者所在地区做了疗效的分层分析，分为亚洲地区、世界上的其他地区（RoW）和除了南美洲的 RoW。从下表的 OS 终点的 HR 值和 95% 置信区间上限看，亚洲人群相对从免疫治疗中获益更多。
吉西他滨+顺铂+CPI-613/Devimistat 用于 BTC 的一线治疗（#4094）
CPI-613 是一种脂酸盐类似物的中间体，可抑制三羧酸循环的丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶，可以在肿瘤细胞的线粒体内增强化疗的细胞毒性。这项在研的 1b/2 期研究要探索用药剂量和初步疗效。在 1b 期的研究中，入组了 20 例 BTC 患者，初步疗效看起来不错，ORR 达到了 40%（大概率高于 GC 化疗的历史数据），中位 PFS 未达到，9 月 PFS 预期在 68.1% 左右，中位 OS 为 16.3 月。摘要里没有报道安全性数据，但认为安全可耐受。
吉西他滨+顺铂+安罗替尼+信迪利单抗用于 BTC 的一线治疗（#4100）
这是来自于浙江肿瘤医院的一项随机对照研究，将晚期或者不可切除 BTC 患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 方案标准化疗或 GC 方案增加安罗替尼和信迪利单抗治疗。目前已经入组了 48 例患者。中期分析表明，GC+安罗替尼+信迪利单抗组和 GC 组的 1 年 OS 分别为 52.5% 和 36.3%（P=0.437），中位 PFS 分别为 6.4 月和 5 月（P=0.014），ORR 分别为 37.5% 和 26.7%，联合治疗组的 G3/4 治疗相关 AE 发生率较高，两组分别为 69.2% 和 38.7%。
尽管目前 GC+度伐利尤单抗是 BTC 的标准一线治疗方案，但是疗效还不够满意，在免疫治疗的基础上增加多靶点的小分子靶向药物可以进一步提高抗肿瘤活性，例如仑伐替尼、安罗替尼等，都是有吸引力的做法。
吉西他滨+替吉奥+特瑞普利单抗用于 BTC 的一线治疗（#4081）
这是一项来自复旦大学附属中山医院肿瘤内科的单臂研究，在 ESMO 2020 时公布过初步的研究结果，当时报告的是 34 例患者的数据。目前这项研究已经完成，总共入组了 50 例 BTC 患者。疗效方面，中位 PFS 7.0 月，中位OS 15.0 月。在可评估的 49 例患者中，ORR 30.6%。安全性方面，3-4 级治疗相关的不良反应主要是白细胞减少（38.0%），中性粒细胞减少（32%），皮疹（6%）等。在生物标志物的探索性研究中，CPS ≥1 的患者有更长的 PFS，而肿瘤突变负荷则与 PFS 不相关。目前 BTC 的标准治疗方案应是吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，从这项研究看来，如果患者对铂类化疗不能耐受，则也可以将顺铂换成替吉奥。最近，这项研究已经全文发表00051-0/)了，有兴趣的可以去看看详细数据。
后线治疗的探索
DS8201 用于表达 HER2 的 BTC 后线治疗（#4006）
DS8201 是靶向 HER2 的抗体偶联药物，在肺癌和乳腺癌领域已经获得了惊人的疗效数据。部分 BTC 也会表达 HER2，其中以胆囊癌的比例相对较高。在这项单臂的 2 期研究中，研究者募集了一组表达 HER2 的 BTC 患者，包括阳性者（IHC3+ or IHC2+/ISH+）22 例，低表达者 8 例。HER2 阳性的患者中，ORR 达到了 36.4%，包括 2 例 CR，中位 PFS 和中位 OS 分别为 4.4 月和 7.1 月。 在 HER2 低表达的患者同样可以观察到疗效，ORR 为 12.5%。 相较而言，治疗的不良反应还是相对较高，G3 级以上 AE 发生率达到了 81.3%；有 25% 的患者出现了不同级别的间质性肺炎。
曲妥珠单抗+FOLFOX 用于高表达 HER2 的 BTC 的二线治疗（KCSG-HB19-14）（#4096）
这是一项来自于韩国的单臂研究，入组的是 HER2 高表达 BTC 患者，在标准的二线化疗 FOLFOX 的基础上增加了曲妥珠单抗。一共入组了 34 例受试者，中位随访了 9.9 月，ORR 达到了 29.4%，这显然高于 FOLFOX 用于二线化疗时忽略不计的 ORR，中位 PFS 5.1 月，中位 OS 未达到。G3 及以上的治疗相关 AE 发生率 85.3%，主要是粒细胞减少和外周神经病，看起来主要还是化疗的不良反应。 现在 HER2 阳性的 BTC 的二线选择还是比较多样的，虽然还没有随机对照研究的数据，但曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 应该是一个不错的选择，在获得 23% 的 ORR，但 AE 发生率要比这个曲妥珠单抗+化疗低很多。
度伐利尤单抗+曲美木单抗（D+T）用于 BTC 的二线治疗
这是在法国开展的多中心研究。接受过铂类化疗进展后的 BTC 患者使用 D+T 方案作为二线治疗。研究之初使用的是小剂量 T 药使用 4 次后停药，后来改成了大剂量的 T 药使用一次，即 T300+D 或称 STRIDE 方案。总共入组了 106 例患者，6月 OS 59.2%，中位 OS 8.0 月，PFS 2.5 月，ORR 9.7%。整体而言， BTC 接受单免疫或者双免疫治疗抗肿瘤活性都必要一般，还是需要联合化疗或者小分子靶向药物。而对于有特定靶点变异的患者（例如 HER2、FGFR2、IDH1 等），还应该积极寻求针对这些特定的靶向药物进行二线治疗。
硼替佐米用于 PTEN 缺陷的肝内胆管癌的治疗（#4092）
硼替佐米是一种蛋白酶抑制。这是一项来自于东方肝胆外科医院的小型的II期研究。既往的机制研究显示，硼替佐米用于 PTEN 缺陷的肝内胆管癌具有一定的抗肿瘤活性。研究者筛选了 130 例患者，其中15（11.5%）的患者 PTEN 缺陷入组了这个研究。在 13 例可评估的患者中，3 例（23.1%）患者出现了肿瘤缓解，中位 PFS 2.3 月，中位 OS 9.6 月。一线治疗失败的 BTC 患者推荐接受基因检测，如有 PTEN 的缺陷，硼替佐米应该值得一试。
Neratinib 用于 HER2 突变的胆道系统肿瘤（#4079）
我们知道 HER2 高表达或扩增的胆管癌患者使用抗 HER2 的药物（例如前述的 DS8201）具有较强的治疗价值，但是少有针对 HER2 突变的药物。Neratinib 是一个不可逆的泛 HER2 抑制剂，在这个叫做 SUMMIT 的篮子研究中，募集了一组 HER2 突变的 BTC 患者。共有 25 例接受常规治疗进展的患者入组本研究，其中 11 例是胆管癌、10 例胆囊癌、4 例壶腹部癌，S310F 突变占 48%，V777L 突变占17%。疗效相对一般，ORR 为 16%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.8 和 5.4 月。腹泻是最主要的不良反应。
对 BTC 进行基因分析并发现免疫治疗的优势人群（#4083）
这是斯隆凯特琳医院（MSK）对1190例患者，共1346个样本进行基因组分析的结果。这种大宗的基因检测结果还是相对少见，对于针对特定靶点的药物开发应该很有意义。一些干预价值的靶点包括：IDH1 突变（13%），IDH2 突变（3%）, FGFR2 融合（9%），ERBB2 扩增（5%）、BRAF V600E 突变（2%）、RNF43 变异（2%）、POLE 变异（2%）、 NTRK1 融合（<1%）。
一些同源重组缺陷（HRD）的患者可能是免疫治疗的潜在优势人群，包括 BRCA1/2、PALB2 和 BAP1 的致病性改变，MSI-H（MSIsensor ≥10），以及肿瘤突变负担（TMB）>10。大约有 17% 的患者符合这些特征之一，其中 32 例接受了免疫检查点抑制剂治疗。这 32 例患者的疗效数据的确不错，中位 PFS 达到了 5.6 月，中位 OS 达到了 33.4 月。
根治性治疗后的辅助治疗
GC方案与卡培他滨对比用于肝外胆管癌辅助治疗的随机对照研究（STAMP）（#4019）
基于 BILCAP 研究，卡培他滨成为了 BTC 手术后的标准辅助治疗方案。今年 ASCO GI 会议上日本学者开展的 JCOG1202 ASCOT 研究提示替吉奥也可以作为一种辅助治疗。一般来说，晚期肿瘤使用有效的化疗方案可能可以潜在用于预防肿瘤复发。这项在韩国开展的随机对照研究就是将吉西他滨+顺铂的方案（GC）与标准的卡培他滨进行对比，用于伴有淋巴结转移的肝外胆管癌患者的辅助治疗。研究一共入组了 101 例患者，在中位随访 28.7 月后，主要终点方面，GC和卡培他滨组的中位 DFS 分别为 14.3 月和 11.1 月（HR=0.96，P=0.86），中位 OS 均为 35.7 月（HR=1.08，P=0.81）。看起来两组的疗效相似，但是 GC 组的 G3-4 AE 要高很多，两组分别为 84% 和 16%。 因此，吉西他滨仍然应该是 BTC 辅助治疗的标准，替吉奥可以作为一种替代。
