ASCO 2026 肝癌、胆道癌摘要选读
今年 ASCO 会议有多项肝胆肿瘤领域的 III 期研究公布结果，同时有几项有潜力的新药在早期的临床研究中显示出了良好的前景，值得关注。按照惯例，今年继续总结一下肝胆肿瘤领域的研究进展，分成了肝癌（肝细胞癌，HCC） 和胆道恶性肿瘤（BTC） 两部分。
肝细胞癌（HCC）
T+A 进展的晚期肝癌：阿替利珠单抗+TKI vs TKI 的 III 期研究（IMbrave251）（4002）
T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是晚期肝癌的优选治疗方案之一。在 T+A 方案治疗进展之后，目前普遍的共识是换用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括索拉非尼和仑伐替尼，等等。但免疫治疗要不要延续下去跟 TKI 继续使用，存在争议。以往有一些研究提示，在免疫治疗耐药之后，如果能把免疫治疗继续使用，可能还有额外的获益。
这项研究中，557 例接受了 T+A 方案作为一线治疗但疾病进展的晚期 HCC 患者，按照 1:1 的比例随机接受阿替利珠单抗+TKI vs TKI 单药 治疗。TKI 可以选择仑伐替尼和索拉非尼，但实际执行中，超过了 90% 的医生给患者选择了仑伐替尼。
现在我们已经基本清楚，对于 HCC 而言，免疫单药带来的疗效净获益比较有限；并且这些患者已经接受过了同一种免疫治疗并出现耐药，因此这项研究的最终结果阴性也算是预料之中。但免疫治疗跨线使用能不能带来些许的获益趋势 ，值得关注。
主要终点方面，患者总生存期（OS）未被改善（14.6 vs 12.5 月，HR=0.88，95%CI 0.72-1.08，P=0.2115）。无进展生存期（PFS）也没有改善（4.3 vs 4.8 月，HR=1.05，95%CI 0.88-1.25）。 两组的 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 7.5% 和 5.8%。值得欣慰的是，治疗组的中位缓解持续时间（DOR）在数值上更长（10.2 vs 6.9 月，HR=0.47，95%CI 0.18-1.23）。
从治疗持续时间来看，不管是治疗组还是对照组，选择仑伐替尼的治疗时间均较长，而治疗组的用药时间更长，提示二线治疗失败时间也更长。其他疗效和安全性数据见下表。
对于 T+A 治疗失败的晚期肝癌患者，如果患者还有阿替利珠单抗的赠药，那是否意味着这些赠药也没有必要再用了？对于这些患者，换用另一个 PD-1 抗体会不会有不一样的结果？等详细数据公布后再来讨论。
IBI310（CTLA-4 抗体）联合信迪利单抗 vs 索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究（4148）
目前已经有两项 PD-L1/PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体在国内获批上市，用于晚期肝癌的一线治疗，包括 O+Y 方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和 STRIDE 方案（度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗）。信达生物也开展过双免疫治疗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究，就是这项研究，使用的是他们家的 IBI310（伊匹木单抗 N01，一种 CTLA-4 抗体）和信迪利单抗（PD-1 抗体）。在这项研究中，334 例晚期肝癌按照 2:1 的比例随机接受信迪利单抗 200 mg+大剂量 IBI310（3 mg/kg q3w）（治疗组 1） vs 索拉非尼 治疗。在研究开展过程中，发现这个剂量的双免疫治疗不能耐受，后来将 IBI310 的剂量下降成小剂量（1 mg/kg q6w）（治疗组 2）。治疗组 1 和 2 分别入组了 84 和 145 例患者。
上表是主要的疗效数据。本研究的主要研究终点包括 OS 和 ORR。OS 方面，治疗组 1、治疗组 2 和索拉非尼组的中位 OS 分别为 44.0、36.1 和 22.9 月；这 3 组的数据都表现得超出预期，不确定是不是样本量太小导致了疗效数据不稳定。中心影像根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 41.7%、22.1% 和 2.6%。治疗组显著高于对照组，算是达到了其中一个主要研究终点。中位 PFS 分别为 13.5、6.1 和 2.8 月。
完整剂量的信迪利单抗+大剂量 CTLA-4 抗体治疗的副作用确实比较可怕，≥G3 的治疗相关不良事件（TRAE）分别为 61.7%。信迪利单抗+小剂量 CTLA-4 的≥G3 TRAE 则只有 34.7%，与单独使用索拉非尼则基本相当（35.1%）。期待看到详细的研究结果，以帮助我们在临床实践中把双免疫治疗给驾驭好。
ZG005（PD-1/TIGIT 双特异性抗体）+贝伐珠单抗 vs 双达用于晚期肝癌一线治疗的 II 期研究（4014）
Nilvanstomig（ZG005）是泽璟制药开发的 PD-1/TIGIT 双特异性抗体。在这项随机对照的 II 期研究中，该药物联合贝伐珠单抗对比双达（信迪利单抗+贝伐珠单抗）用于晚期肝癌的一线治疗。研究分为 3 组：
- A 组：ZG005 10mg/kg +贝伐珠单抗 15mg/kg；
- B 组：ZG005 20mg/kg +贝伐珠单抗 15mg/kg；
- C 组：标准剂量的双达。
研究一共入组了 95 例患者，三组的 ORR（RECIST v1.1 标准）分别为 32.3%、37.5% 和 25.0%；mRECIST 评估的 ORR 则分别为 54.8%、50.0% 和 34.4%。A、B 组的中位 PFS（RECIST v1.1 标准）没有达到，C 组为 5.8 月（A vs C，HR=0.40；B vs C，HR=0.28）。这些初步的疗效数据看起来不错，看起来 PD-1/TIGIT 双特异性抗体的抗肿瘤活性似乎比 PD-1 抗体强一些。期待后续能开展确证性的 III 期研究。
中期为主的肝癌：TACE+双艾 vs TACE 的 III 期研究（SHR-1210-336）（4001）
这是一项在国内开展的全国多中心临床试验。423 例适合 TACE 治疗的患者（主要是中期、不可切除的早期和 Vp1-2 型门静脉癌栓的局部晚期肝癌）按照 1:1 的比例接受 TACE+双艾（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗） 或单独 TACE 治疗。
在中位随访 16.4 月后，主要终点方面，中心影像根据 mRECIST 标准评估的 PFS 被显著改善（11.1 vs 8.3 月，HR=0.73，95%CI 0.56-0.96，单侧 P 值=0.0127），该研究达到了主要研究终点。其他疗效数据见下表。
OS 数据没有成熟，但显示出了改善的趋势（HR=0.76，95%CI 0.46-1.24）。两组的 1 年生存率分别为 91.4% vs 85.5%；2 年生存率分别为 82.0% vs 73.3%。≥G3 TRAE 的发生率分别为 73.7% vs 28.7%。
中期为主的肝癌 ：TACE+STRIDE+仑伐替尼 vs TACE+STRIDE vs TACE 的 III 期研究（ EMERALD-3）（LBA4000）
EMERALD-3 是一项全球多中心的 III 期研究。跟上一项研究相似，入组的也是适合 TACE 治疗的人群。入组患者按照 1:1:1 的比例随机接受 TACE+STRIDE（度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗）+仑伐替尼 vs TACE+STRIDE vs 单独 TACE 治疗。目前，摘要还没有公开，但在 阿斯利康公司的新闻稿 中透露了关键结果：
- 与 TACE 相比，TACE+STRIDE+仑伐替尼显著改善 PFS，OS 呈改善趋势。
- 与 TACE 相比，TACE+STRIDE 表现出了 PFS 和 OS 改善的趋势。
我有些担心这种多个联合治疗的安全性，等待详细研究结果揭晓之后再进一步了解。
到目前为止，多项在中期为主的肝癌中开展的 TACE 联合抗血管靶向和免疫治疗的临床试研究都显示出相似的结果：
- ORR 提高；
- PFS 显著改善；
- OS 未改善，或者仅仅显示出了改善的趋势。
至于在中期肝癌中要不要在 TACE 治疗基础上联合应用系统治疗，这里推荐阅读：中晚期肝癌：系统治疗与局部治疗要不要联合？如何联合？
晚期肝癌的后线治疗非常匮乏，下面这几项研究都是针对 GPC3 的靶点。GPC3 在多数肝细胞癌上都有表达，成为了一个比较理想的治疗靶点。
BGB-B2033 (GPC3/4-1BB 双特异性抗体）用于晚期肝癌后线治疗的 I 期研究（3016）
BGB-B2033 是百济神州开发的一种针对 GPC3/4-1BB 的双特异性抗体。4-1BB 是一种共刺激分子。在这项全球多中心的 I 期研究中，主要是做剂量递增和安全性扩展。
研究一共入组了 60 例 HCC 患者，这些患者都接受过至少一线的系统治疗。该药物比较安全，≥G3 TRAE 仅 8.2%。在 59 例可评估疗效的患者中，确认的 ORR 达到了 20.3%，SD 39.0%，但疾病进展（PD）率相对较高，达到了 39.0%。剂量依赖性的疗效反应也可以观察到。在接受预期可以达到治疗效应的几个剂量组中，38 例患者的确认的 ORR 达到了 28.9%。
这些良好的疗效和不良反应数据，让进一步的临床开发值得期待。
MRG006A（GPC3-ADC）用于晚期肝癌后线治疗的 I/II 期研究（3028）
MRG006A 是乐普生物开发的针对 GPC3 靶点的抗体药物偶联（ADC）药物。这项多中心的 I/II 期临床试验包括了剂量优化的 Ib 期研究，主要是使用了 3.2、4.0 和 4.8mg/kg q3w 的剂量，入组的是这接受过至少一线的系统治疗的晚期 HCC患者。在 25 例可评估疗效的患者中（包括 GPC3 中等表达和高表达），ORR 23.1%、疾病控制率（DCR） 68.0%；在其中 GPC3 高表达的 12 例患者中，ORR 和 DCR 分别为 33.3% 和 75.0%。≥G3 TRAE 的发生率 42.3%，主要是血小板降低、胆红素升高、AST 升高等。
Ori-C101（靶向 GPC3 CAR-T）用于晚期肝癌后线治疗的 Ib 期研究数据更新（2508）
Ori-C101 是原启生物开发的一种靶向 GPC3 的装甲型 CAR-T。这是在国内开展的一项多中心 Ib 期研究（BEACON），入组了 19 例接受过至少二线治疗的 GPC3 阳性的 HCC 患者。安全性方面，所有患者都出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中 ≥G3 CRS 的发生率为 42.1%。在 18 例可以评估疗效的患者中，确认的 ORR 50.0%，DCR 77.8%。在接受推荐的 II 期研究剂量治疗的 9 例患者中，ORR 和 DCR 达到了 66.7% 和 88.9%。期待该治疗在 II 期研究中入组更多的患者，以进一步确认疗效。
胆道恶性肿瘤（BTC）
恩沃利单抗+GEMOX vs GEMOX 用于晚期胆道癌一线治疗的 III 期研究（4118）
在国际上，晚期 BTC 的标准化疗方案是吉西他滨+顺铂（GC 方案），但在国内，吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX 方案）用得更多。恩沃利单抗是一种皮下注射剂型的 PD-L1 抗体。考虑到 KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 的开发成功，这项研究结果也不难预测。
472 例晚期或不可切除 BTC 患者按照 1:1 的比例随机接受恩沃利单抗+GEMOX vs GEMOX 化疗，化疗最多使用 6 个周期。在最终分析时，联合治疗显著改善了患者 OS（10.9 月 vs 8.6 月，HR=0.723，95%CI 0.585-0.880，P=0.0016）。其他终点方面，PFS 未显著改善（4.8 vs 4.6 月，HR=0.899，95%CI 0.713-1.132）；两组的 ORR 分别为 27.6% 和 20.9%。两组的 3-4 级 AE 发生率分别为 69.4% 和 56.1%。
FGFR2 重排胆管癌：佩米替尼 vs 化疗的 III 期研究（FIGHT-302）（4017）
佩米替尼通过附条件批准已经获批用于 FGFR2 融合的胆管癌的二线治疗。这项研究算是确证性研究，但药物开发场景成了一线治疗。FIGHT-302 是一项全球多中心的 III 期研究。伴有 FGFR2 重排、未接受过系统治疗的晚期胆管癌按照 1:1 的比例随机接受佩米替尼口服 vs GC 方案化疗。对照组进展后允许交叉到治疗组，接受佩米替尼二线治疗。因为入组进度太慢，这项研究被提前终止了。研究预筛选了超过 4000 例患者，只筛选到了 196 例 FGFR2 融合，阳性率低于 5%。在研究终止之前，共入组了 167 例患者。主要的疗效和安全性数据见下表：
PFS 是主要研究终点，因为样本量不够，目前还无法下结论。但与化疗相比，佩米替尼显示出了改善 PFS 的明确趋势（8.3 vs 6.8 月，HR=0.58，95%CI 0.39-0.87，名义 P 值=0.0078）。两组的 ORR 分别为 47% 和 15.5%。两组的中位 OS 相似，分别为 24.4 和 25.0 月，但考虑到对照组有一半的患者在进展后接受了佩米替尼治疗，所以 PFS 的获益可能因为后线交叉从而未能转化成 OS 的获益。
虽然这项确证性研究被提前终止，OS 没有改善，但确实可以看到 PFS 和 ORR 改善的趋势，估计该药物的适应证不会受影响。此前，有同样开发场景的 infigratinib 也提前终止了 III 期研究（PROOF-301），而近期发表的论文里做了深入的讨论，值得一读。
Tinengotinib 用于化疗、其他 FGFR2 抑制剂经治的 FGFR2 变异胆管癌的 II 期研究（FIRST-08）（4133）
Tinengotinib (TT-00420) 是药捷安康开发的一种强效的 FGFR2 抑制剂，可能可以克服其他 FGFR2 抑制剂的耐药。这项叫做 FIRST-08 的多中心 II 期单臂研究入组了 50 例接受过化疗和其他 FGFR2 抑制剂治疗的胆管癌患者。疗效方面，中心影像评估的 ORR 为 28.0%，缓解持续时间达到了 7.9 月。其他疗效数据见下表：
摘要里没有报道总的≥G3 TRAE 的发生率。这个药物的最常见的高级别不良反应是高血压和手足皮肤反应。考虑到其他 FGFR2 抑制剂用于一线治疗临床开发的困难，包括上述的 FIGHT-302 和 PROOF-301，这个药物后续的临床开发值得关注。
AK130（TIGIT/TGF-β双特异性抗体）联合依沃西单抗用于 BTC 后线治疗的 1b/2 期研究（4142）
AK130 是一种 TIGIT/TGF-β双特异性抗体，依沃西单抗是一种 PD-1/VEGFA 双特异性抗体，这两个药物都是康方公司开发的。这项早期研究将这两个药物联合，用于晚期 BTC 的二线及后线治疗。该研究的剂量递增阶段选择了 45 mg/kg 剂量的 AK130 做进一步疗效探索。在 15 例可评估疗效的患者中，ORR 20.0%，DCR 73.3%。BTC 的二线治疗能达到这样的疗效，还算不错。≥G3 TRAE 的发生率 39.1%。
Rilvegostomig（PD-1/TIGIT 双特异性抗体）联合化疗用于 BTC 一线治疗的 II 期研究（4105）
Rilvegostomig 是阿斯利康开发的一种 PD-1/TIGIT 双特异性抗体。在这项 GEMINI-Hepatobiliary substudy 2 队列 A 中，入组了 30 例患者，接受 Rilvegostomig 联合 GC 方案化疗作为一线治疗。主要的疗效和安全性数据见下表：
从这个小样本量的研究中，这个双特异性抗体的疗效似乎比 PD-L1 或 PD-1 抗体稍微强一些，期待它与 PD-L1 抗体头对头对比，用于晚期 BTC 一线治疗的 III 期研究（ARTEMIDE-Biliary02）中的表现。
GFH375（KRAS G12D 抑制剂）用于晚期胆道癌后线治疗 I/II 期临床试验（3008）
大约有 5-10% 的 BTC 患者存在 KRAS G12D 突变。GFH375 是劲方医药开发的口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂。这这项早期的临床研究入组了 20 例经治的伴有 G12D 突变的晚期 BTC 患者，ORR 达到了 35%，DCR 达到了 95%。其中疾病稳定的 12 例患者中的 9 位也出现了肿瘤缩小。中位 PFS 6.3 月。摘要中没有报道总的 ≥G3 TRAE 发生率，但看起来并不低。比较严重的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高等。