肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗之一，同样适用于不可切除的早期肝癌和远端门静脉分支（Vp1-2）的晚期肝癌。在今年的 ASCO 会议上，EMERALD-3 研究公布了主要研究结果。与同类的 EMERALD-1、LEAP-012、TALENTACE、CARES-336 等研究相似，这项研究再次证实了在 TACE 治疗基础上，增加靶向和免疫治疗，可以显著改善无进展生存期（PFS）。
研究设计
这是一项全球多中心的、开放标签的 III 期研究。760 例患者被随机分成 3 组：
- A 组：TACE + STRIDE（度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗）+仑伐替尼
- B 组：TACE + STRIDE
- C 组：TACE
在 STRIDE 的双免治疗方案中，曲麦利尤单抗（曲美木单抗，CTLA-4 抗体）只使用一次，度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）每 4 周使用一次。跟 LEAP-012 和 EMERALD-1 研究不同之处在于，这项研究中TACE 是按需给予的，不限治疗次数（最多的患者接受了 10 次 TACE），并且本研究是开放标签的设计。
B 组的设置主要是为了疗效析因，在入组人数达到了 175 例之后，该组就停止入组。所以，研究的入组分为两个阶段，如下图所示，首先每组分别入组 175 例；然后，A 组和 B 组入满 275 例，实际上入组了 290 多例。
从患者基线特征看，最初的 175 例亚洲占了大部分（近 80%），中国区在其中应该占了很大比例，导致乙肝相关肝癌比例占 55% 左右。后一阶段亚洲地区入组进度减慢，等待其他地区入组，最终亚洲的比例下降到了 60% 以下，乙肝相关肝癌的比例也下降到了45% 左右。
研究结果
在中位随访 1 年左右，本研究达到了主要研究终点（A 组 vs C 组的 PFS）。与单独 TACE 相比，在 TACE 基础上增加 STRIDE 和仑伐替尼，显著改善了 PFS（13.0 vs 9.8 月，HR=0.70，95%CI 0.57-0.86，P=0.0007）。
研究采用的是续贯检验，按照这样的顺序传递 α 值： A 组 vs C 组的 PFS → A 组 vs C 组的 OS → B 组 vs C 组的 PFS → B 组 vs C 组的 OS。
A 组 vs C 组的总生存期（OS）数据还没有成熟，出现了 OS 的改善趋势，但没有达到统计学差异（39.5 vs 34.7 月，HR=0.84，95%CI 0.65-1.09，P=0.1814）。
因为目前该终点没有达到统计学差异，α 值就没能传递给后面的检验，因此，如下的检验是描述性的，也是基于前 175 例患者进行的比较：
B 组 vs C 组的 PFS：在 TACE 基础上，增加 STRIDE 双免治疗，PFS 出现了改善的趋势（12.9 vs 8.1 月，HR=0.71，95%CI 0.56-0.91）；
B 组 vs C 组的 OS：在 TACE 基础上增加 STRIDE 双免治疗，OS 也出现了改善趋势（未达到 vs 32.9 月，HR=0.70，95%CI 0.51-0.95）。
其他终点方面，3 组的客观缓解率（ORR）（RECIST v1.1 标准，基于前 175 例受试者的比较）分别为 38.9%、40.8% 和 27.0%。在 TACE 基础上增加 STRIDE 和仑伐替尼提升了 ORR，但看起来在双免治疗的基础上，增加仑伐替尼没有能进一步提高 ORR。目前没有提供 mRECIST 评估或者全入组人群 ORR 的结果。
至此，连同今年在 ASCO 会议上一道公布结果的 CARES-336 研究（中期为主的肝癌：TACE+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 vs TACE）一起，同类研究都证明了同样一件事，在 TACE 治疗上增加抗血管生成靶向和免疫治疗：
- PFS 显著改善；
- ORR 提高；
- OS 未改善，或者仅仅显示出了改善的趋势。
这项三臂设计的研究，因为有了疗效析因，部分结果出乎我的意料，值得琢磨琢磨。
与“TACE+双免”相比，“TACE+双免+仑伐”没有额外的获益？
因为上述 B 组 vs C 组的结果是基于前 175 例，而 A 组 vs C 组的就是基于每周 290 多例患者进行比较的，不算是同期比较。按照同期入组的前 175 例患者来比较：A 组比 B 组相比，在 TACE 基础上增加 STRIDE+仑伐替尼（A 组），或只增加 STRIDE（B 组），PFS 的 HR 分别为 0.66 和 0.71；OS 的 HR 分别为 0.73 和 0.70。
看起来，加上仑伐替尼，PFS 稍好一些，但 OS 没有更好。此外，加上了仑伐替尼，ORR 也没有提高。我们知道，仑伐替尼是以 PFS（约 8 个月）和 ORR（15% 左右）见长的靶向药物，那这项研究里加上了仑伐替尼后，PFS、ORR、OS 都没有改善的趋势。发生了什么？
TACE 这项基础治疗的治疗次数在各个分组之间存在较大的不均衡，可能是一种解释。A 组的 TACE 治疗次数少于 B 组和 C 组。从下图也可以看出，A 组超过一半的的患者只做了 1 次甚至没有做 TACE；B 组的 TACE 次数比 C 组少一些，但中位次数是 2 次；C 组有 40% 的患者接受了 3 次或更多的 TACE 治疗。
不确定是不是 A 组更少的 TACE 次数导致疗效数据没有更好。但可以初步得到这样的结论，与双免+TACE 相比，在减少 TACE 次数的同时，仑伐+双免+TACE 的 ORR、PFS 和 OS 的获益相当。 一定程度上，通过系统治疗换取了更少的局部治疗次数。 也就是说，这种多重治疗，可能并没有带来疗效的提升，只是减少局部治疗的次数。
我不太明白为什么监管部门会允许这种按需 TACE，并且主要终点是 PFS 的研究能不设盲。TACE 作为基础治疗，如果在治疗组和对照组之间不均衡，会导致结果难以解释。那为什么 A 组 TACE 的次数更少呢？
- 双盲研究 vs 开放标签的研究：在同类的研究中，LEAP-012 研究（中期为主的肝癌：TACE+帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs TACE+安慰剂）是双盲的设计，研究者不知道患者的具体分组（或者即使可以猜到，但也不能肯定），在给患者增加按需 TACE 时会更加依赖临床需求（影像学评估），受其他因素的干扰比较小；EMERALD-3 则是开放标签的，研究者知道 A 组的的患者用上了仑伐替尼，给患者做更多 TACE 治疗的意愿可能就没有那么迫切。
- 仑伐替尼导致的肿瘤血供减少也降低了 TACE 的必要性。仑伐替尼的抗肿瘤血管生成作用会导致肿瘤血供明显降低（单药治疗时 mRECIST 标准评估的 ORR 在 34-40% 之间）。而临床上，选择按需 TACE 的依据就是残留肿瘤有没有丰富的血供，如果有的话，则可能会增加一次 TACE 治疗；反之则可能不增加 TACE。
- 不良反应可能也限制了 TACE 的应用。 在仑伐替尼持续使用时，不良反应可能也会限制了 TACE 治疗的次数。
- 仑伐替尼停药比例异乎寻常的高，可能也会导致疗效不足。从因不良事件导致仑伐替尼停药的比例来看，本研究达到了 30.7%，中位用药时间 9.5 月。同类的 LEAP-012 研究没有报道因不良反应导致仑伐替尼停药的具体比例，但导致仑伐替尼或帕博利珠单抗任意一个药物停药的比例是 27%。什么原因导致了本研究中停药比例这么高并不确定。STRIDE 双免疫治疗的不良反应，限制了仑伐替尼的长期使用？不限次数的 TACE 带来的不良反应反过来也限制了仑伐替尼的长期使用？还是方案对药物的减量、恢复剂量、停药的限制过于刻板（例如下调剂量之后是否允许恢复原剂量等），导致了仑伐替尼疗效不足从而过早停药？期待研究全文发表之后能揭开这个迷惑。
“TACE+仑伐+双免”，疗效与“TACE+仑伐+单免”相当？
本研究跟同类的 LEAP-012 相似，两项研究都是在 TACE 基础上增加仑伐替尼和免疫治疗，只是TACE 治疗的次数不同，而 LEAP-012 没有入组门脉癌栓患者。药物治疗方面，LEAP-012 使用的是 TACE+仑伐替尼+单免（PD-1 抗体），而这项研究使用的是“TACE+仑伐替尼+双免（PD-L1+CTLA-4 抗体）”，那双免治疗带来了额外获益了吗？横向比较，从 ORR 的提升、PFS 和 OS 的改善来看，双免比单免并没有带来额外的获益。
同样不能确定为什么出现这样的结果。因为 TACE 治疗次数、仑伐替尼的暴露时间等都不同，让结果同样难以解释。
对临床治疗的提示
对于适合 TACE 的中期肝癌，TACE 单独的 ORR 约 30%；药物治疗（双免或靶免）的 ORR 在 20-30% 之间。虽然从机制上讲，各个联合治疗之间可能会有存在协同作用，但反映到疗效数据上却并非如此。可能是因为各种治疗的有效人群存在高度重叠，所以联合治疗之后会出现 1+1<2 的结果。现在有了 1+1+1+1 约等于 1+1+1 的结果。也许，现有治疗的疗效的天花板就在这里，即使把 TACE、靶向和免疫（包括双免）全部用上去，也就可以争取到不到 50% 的 ORR，剩下的超过 50% 的患者在治疗后很难出现很好的缩瘤。
一个适合 TACE 的肝癌患者该如何选择治疗方案？还是应该根据患者耐受性、肿瘤负荷、治疗目标来灵活搭配局部和系统治疗。虽然 EMERALD-3 研究的结果是阳性的，但看起来，似乎没有必要选择 TACE+STRIDE+仑伐替尼这种 all-in 的治疗方案。
在此之前，对于中期为主的肝癌，我建议需要考虑分层治疗。根据病灶的可切除性做第一次分层；不可切除的中期肝癌则可以按照肿瘤负荷选择局部和系统治疗。对于中等肿瘤负荷的患者，首选 TACE 联合帕博利珠单抗和仑伐替尼；在这项研究之后，联合 STRIDE 双免疫治疗看起来也是一个选项，特别适合于仑伐替尼不能耐受的患者。
因为，对于中高肿瘤负荷的患者，在 TACE 基础上增加 STRIDE 治疗，OS 获益的趋势也同样明确。
