观点：晚期胆道癌（BTC）治疗的进展与困境

胆道癌（biliary tract cancer，BTC）是一组肿瘤的统称，包括胆管癌（肝内胆管癌、肝门胆管癌和远端胆管癌）和胆囊癌。对于可切除 BTC，如果生长在不同的部位，手术方式（切除范围、胆管重建和淋巴结清扫）差别很大。但不同部位的 BTC，因为都是来源于胆道上皮细胞的癌变，他们的生物学特征相似，抗肿瘤治疗方案和并发症管理方式也相似，因此不同部位晚期 BTC 的系统治疗可以放在一起讨论。

不可切除/晚期 BTC 治疗的进步

近年来晚期 BTC 的系统治疗取得了一些进步。

  1. 两项大型的 III 期研究（TOPAZ-1 | KEYNOTE-966）显示，在吉西他滨联合顺铂（GC 方案）化疗的基础上，增加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗可以显著延长患者的中位生存期（OS），GC 化疗联合免疫治疗已经成为了晚期 BTC 的标准治疗；免疫治疗的出现让少部分患者争取到了长期生存的机会，而这些长生存的病例不一定都是 dMMR/MSI-H 的病例。
  2. 有早期的临床试验显示，在化疗和免疫治疗基础上联合抗血管靶向治疗（例如贝伐珠单抗、仑伐替尼或安罗替尼），可以提高客观有效率（ORR）或延长无进展生存期（PFS），但是否能延长 OS 还不确定。因为有了靶向+免疫+化疗（“靶免化”）的强效治疗，少部分初始不可切除的 BTC 患者在治疗后肿瘤降期，可以获得手术切除的机会（转化后手术切除），这些患者也争取到了长生存的可能。
  3. BTC 作为一种腺癌，也受益于其他腺癌（如肺癌、乳腺癌和结直肠癌）治疗的进步，开始走向精准治疗。部分 HER2 高表达/扩增、IDH1 突变、FGFR2 融合/重排的患者可以用上针对性的靶向治疗药物。

现状依然不乐观

尽管在化疗基础上增加免疫治疗可以延长患者生存，但中位 OS 的延长不足 2 个月，患者的中位生存期还停留在 1 年左右的水平，这表明大部分患者的获益不多。虽然化疗联合免疫治疗让少数患者获得了长期生存的机会，但 TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究的长期随访中，接受化疗+免疫治疗的患者，3 年生存率依然约为 15%，这个数据仍然远低于预期。回顾 2010 年报道的 ABC-02 研究，接受 GC 化疗的患者 mOS 11.7 月，到现在联合免疫治疗，mOS 也不足 13 月。由此可见，这十多年来，不可切除 BTC 的生存时间延长幅度实在是太小了。

然而，免疫治疗依然具有重要意义。它在几乎不影响患者生活质量的前提下，延长了生存期，并为部分患者带来了长期生存的机会。

化疗和免疫治疗基础上的加减

联合抗血管靶向治疗

如上所述，抗肿瘤血管生成在 BTC 的治疗肿瘤显示出了治疗价值。II 期的 IMbravev151 研究（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 化疗+阿替利珠单抗）中，在化疗和免疫治疗的基础上，增加贝伐珠单抗只观察到了 PFS 的改善，OS 则没有改善。但个人认为，对于 BTC 患者，PFS 的改善可能依然具有临床意义。延缓肿瘤进展，可能会推迟肿瘤相关症状和胆道并发症的出现，从而帮助患者维持生活质量。 目前临床上使用得比较多的“靶免化”方案还缺少随机对照研究提供的 I 类证据，但在临床上广泛应用，可能不少医生也是基于这个考虑。增加了靶向治疗提高了 ORR，可能有助于缓解肿瘤相关的症状；延缓了肿瘤进展，也会延缓了肿瘤相关症状的发生。但在化疗和免疫治疗基础上增加仑伐替尼，能否提高 OS 还需要等待 ToLegend III 期研究（不可切除肝内胆管癌一线治疗：化疗+特瑞普利单抗±仑伐替尼 vs 化疗）的结果。此外，依沃西单抗（PD-1/VEGFA 的双特异性抗体）的 III 期研究 AK112-309（不可切除 BTC 一线治疗：化疗+依沃西单抗 vs 化疗+度伐利尤单抗）本质上也是在检验在化疗和免疫治疗基础上增加抗血管生成治疗是否带来 OS 获益。这两项研究今年应该都可以完成受试者入组，预计明年会有结果公布。 多药联合治疗也给临床应用带来了新的挑战。对于接受“靶免化”方案且疗效显著的患者，难以明确区分各药物的疗效贡献。因此，在 6-8 个周期的化疗后，是否停用吉西他滨和奥沙利铂（或顺铂）成为一个难题，因为无法确定疗效主要归因于化疗还是抗血管靶向治疗。

一线治疗能否去化疗？

目前，在一线治疗中完全去除化疗尚不现实。在“靶免化”方案中去除化疗，客观缓解率会显著降低。然而，在临床实践中，对于一般状况较差（PS 评分 2 分）、合并严重肝硬化或高龄的患者，可以考虑尝试不包含化疗的治疗方案，但此类方案不宜作为临床常规。 存在靶点变异的患者，有研究尝试去除化疗。FGFR2 融合/重排的患者接受抗 FGFR2 的疗效还是挺好的。PROOF 301 研究曾尝试给这样的患者一线使用抗 FGFR2 治疗，结果该研究被提前终止。原因在于抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。针对 HER2 扩增/高表达人群，一线治疗的去化疗方案也在探索中，包括目前正在开展的 HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01 研究。 综上所述，即使患者存在可干预的靶点，根据目前的证据，在常规一线治疗中，仍不推荐采用去除化疗的治疗方案。

并发症的管理和生活质量的维持

无论系统治疗取得何种进展，只要有肿瘤进展，并发症的处理始终是胆道癌患者管理中的难题。随着患者 mOS 的延长，并发症管理的负担将持续增加，因此需要不断优化管理策略。由于涉及多种治疗方式，多学科团队（MDT）的参与至关重要。

  • 胆道并发症的管理： BTC 在治疗过程中极易发生梗阻性黄疸，因此需要尽早识别，并及时、彻底地进行胆道引流。治疗方式可根据各中心的习惯选择经皮经肝胆道引流术（PTCD）或内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。胆道并发症处理不当可能危及患者生命，对于合并胆道感染的患者，处理的时效性尤为重要。
  • 症状的管理： 症状管理包括腹痛、腹胀、乏力、厌食和顽固性腹水等，临床上需要借助药物、放疗、穿刺引流等多种手段来缓解症状。
  • 支持治疗： 此外，如果患者出现进食困难，需要鉴别消化道症状是由药物治疗的不良反应引起，还是由疾病进展所致，并据此调整治疗方案。治疗过程中，还应鼓励患者进行适度运动，以延缓肌肉萎缩等。
  • 生活质量的维持： 帮助患者维持生活质量同样至关重要。在约 1 年的中位生存期内，提高患者的生活质量应成为重要的治疗目标。鉴于绝大多数患者无法被治愈，在尽可能不影响生存期的前提下，应尽力帮助患者维持甚至改善生活质量。

二线治疗

化疗

目前，指南推荐的二线标准治疗为 FOLFOX 方案化疗。在 ABC-06 研究中，对于一线化疗失败的 BTC 患者，在最佳支持治疗的基础上加用 FOLFOX 化疗可带来临床获益，但 mOS 的延长不足 1 个月（6.2 个月 vs 5.3 个月，HR=0.69，P=0.031）。因此，尽管 FOLFOX 为二线标准治疗，但其临床应用很少。 此外，伊立替康脂质体的二线治疗，疗效也不明确。两项随机对照的 II 期研究结果出现了矛盾的结果，来自韩国的 NIFTY 研究显示了在氟尿嘧啶的基础上增加伊立替康脂质体可以改善 OS 和 PFS；而另一项来自德国的 NALIRICC 研究则没有观察到 PFS 或 OS 的改善。因此，伊立替康脂质体作为二线治疗时的有效性还需要进一步评估。

靶向治疗

尽管不少指南或共识已经推荐晚期 BTC 患者接受肿瘤基因检测，以帮助选择针对性的靶向治疗。然而现实有很多无奈，一方面，阳性率低，大部分患者没能通过基因检测筛选可干预的靶点；另一方面，即使检测到有可干预的靶点，但药物的可及性也是很大的问题。所以，现阶段的肿瘤基因检测只能惠及很低比例的患者。

  • IDH1 突变：肝内胆管癌 IDH1 的突变率比较高，但艾伏尼布在国内还没有获批适应证，用药费用也非常高，而该药物的抗肿瘤活性也相对一般，主要作用在于推迟肿瘤进展，而不是缩小肿瘤。
  • FGFR2 融合或重排：携带此类变异的患者可以使用佩米替尼，该药物在国内已经获批上市，但可惜使用费用昂贵，但好在国内有不少抗 FGFR2 的新药临床试验可以参加。
  • HER2 扩增或高表达：胆囊癌和肝外胆管癌患者较高的 HER2 阳性率，肝内胆管癌的阳性率则相对较低。抗 HER2 有很多选择，但都没有获批适应证，例如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗（DS-8201）或吡咯替尼等。近期，泽尼达妥单抗（靶向 HER2 两个位点的抗体）可能也会在国内获批上市，成为这部分患者的二线治疗选择。
  • 其他更罕见的靶点变异可以参考 ESMO 指南更新或 NCCN 指南的推荐。

总结

尽管近年来 BTC 的系统治疗取得了一些进展，但这些进展对于患者和家属而言还太过缓慢。对于临床医生、患者和家属来说，并发症的处理和患者生活质量的维持依然是 BTC 治疗中的重要组成部分。