TIGIT 单抗：晚期肝癌疗效提升的新希望？

今年年初的 ASCO 会议上，罗氏公司的 Morpheus-Liver Ib/II 期试验平台公布了第一项研究结果。对于未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，在现有标准治疗的基础上增加靶向 tiragolumab（靶向 TIGIT 的免疫检查点抑制剂），可以进一步提高疗效，而且不良反应却没有增加。

这项研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev，或称 T+A 方案）联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 和 18 例受试者接受了三联或二联治疗，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 42.5% 和 11.1%。两组的中位 PFS 分别为 11.1 月和 4.2 月（HR=0.42，95%CI 0.22-0.82）。看起来三联疗法的疗效优势巨大。但二联疗法入组的患者数目太少了，导致疗效数据很不稳定，以至于比历史数据差不少。在 T+A 方案二联治疗的 III 期研究（IMbrave150）中，ORR 29%、中位 PFS 6.8 月。如果以这两个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。

罗氏公司看起来也信心满满，已经将 tiragolumab 推进进入了 III 期对照研究，IMbrave152/SKYSCRAPER-14 试验已经在入组受试者。如果这项研究能达到主要终点，TIGIT 抗体则有望将晚期肝癌的中位生存期提高到 20 个月以上。因为对早期研究的结果的可靠性不太放心，我对 TIGIT 抗体的疗效还是有一些担忧，急于看到确证性研究的结果，或者另一家 TIGIT 抗体探索的结果。

今年的 ESMO 年会上，百济公司则公布了 AdvanTIG-206 研究的结果，评估的是另一个 TIGIT 抗体——ociperlimab——的疗效和安全性。 这项研究的设计跟前述研究比较类似。这是一项开放标签的 II 期多中心研究，入组的也是未经系统治疗的晚期肝癌患者，但 将对照组的药物更换成了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗类似物（Tis/Bev 组合）（跟 T+A 方案相比，把 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体，把贝伐珠单抗换成了类似物 BAT1706）。这项研究的样本量相对较大，分别有 62 例和 32 例受试者接受了 Ociperlimab 联合 Tis/Bev 组合或单独使用 Tis/Bev 组合。

这项研究的结果让我非常意外。在增加了 ociperlimab 之后，ORR 和 PFS 都没有得到改善，SD 的比例有所提高，因此 PD 率倒是有一些下降。 不同于 Morpheus 研究的是，Tis/Bev 二联治疗组的疗效太好了，三联疗法的疗效显得就不太突出。而 ociperlimab 似乎还带来了更多的不良反应，≥3 级的治疗相关不良事件在三联和二联治疗组中分别为 50.0% 和 25.8%。

下面的图表是两个 TIGIT 抗体的疗效和安全性数据的初步比较。

我们不能指望不同厂商的 TIGIT 抗体表现一致，但这两项研究出现了截然不同的结果还是让人意外。一项研究增加 TIGIT 抗体可以显著提高疗效，而不增加不良反应；另一项研究却发现 TIGIT 抗体没有提高疗效，却带来了更多的不良反应。 这更让人担心 TIGIT 抗体的前景。

因为 AdvanTIG-206 研究的样本量相对较大，个人觉得疗效数据可能相对可靠一些。Tis/Bev 二联治疗组的 ORR 达到了近 40%，这算是比较稳定的发挥，因为开放标签的小样本研究会倾向于高估 ORR。不良反应方面，罗氏的 tiragolumab 在其他瘤种的应用样本量较大，不良反应相对很少。我推测，ociperlimab 可能也没有带来更多的不良反应，可能只是研究结果还不太稳定导致了不良反应数据增多。

那回到最初的问题，我们能指望 TIGIT 抗体进一步提高肝癌的疗效吗？前景迷雾重重的样子。

此外，罗氏的 Morpheus-Liver 平台近期还公布了一个叫做 TPST-1120 的新药的初步研究结果。TPST-1120 是 PPARα 抑制剂，主要机理也在于调节肿瘤的免疫微环境。同期的 T+A 组的样本量增加到了 30 例。初步的研究结果看来，在 T+A 基础上增加 TPST-1120，疗效有了提高，ORR 从 13.3% 提高到了 30%，中位 PFS 从 4.27 月提高到了 7 月（HR=0.7），死亡风险也有一定的下降（HR=0.59）。但跟 tiragolumab 的数据存在同样的问题，尽管 T+A 方案这个对照组的样本量提高到了 30 例，但这疗效数据比历史对照还是差不少，如果跟 IMbrave150 研究中的大样本数据相比， TPST-1120 看起来并没有显著的优势。这里把目前 Morpheus 平台产生的一些疗效数据做一下横向比较。