帕博利珠单抗、雷莫西尤单抗获批了晚期肝癌二线治疗适应证

今天，默沙东公司的帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）和信达/礼来公司的雷莫西尤单抗（商品名：希冉择）在国内获批用于晚期肝癌的二线治疗。

帕博利珠单抗 是一个 PD-1 抗体，俗称“K药”，它的获批是基于 KEYNOTE-394 研究（晚期肝癌二线治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）。这项在亚洲地区开展的 III 期研究中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著延长患者的总生存期（中位 OS：14.6 vs 13.0 月，HR=0.79，95% CI 0.63-0.99，P=0.018）。P 值低于研究预设的 0.0193，达到了主要研究终点。此外，帕博利珠单抗还进一步改善患者的 PFS（中位 PFS：2.6 vs 2.3 月，HR=0.74，95% CI 0.60-0.92，P=0.0032）、提高了客观缓解率（12.7% vs 1.3%，P<0.0001）。

尽管已经有两个 PD-1 抗体在国内获批晚期肝癌的二线治疗适应证（恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗），但这两个药物的获批都是基于非随机对照的 II 期研究，而帕博利珠单抗的获批是基于 [[KEYNOTE-394]] 这项安慰剂对照的 III 期研究，证据等级更高。我曾经对这项研究做过了更多的讨论，这里不再赘述。

雷莫西尤单抗 以前被叫做“雷莫芦单抗”，是一个 VEGFR2 抗体，抗肿瘤血管生成是主要的作用机理（有些类似于贝伐珠单抗，后者是一个 VEGF 抗体）。它的获批是基于 REACH-2 研究（AFP ≥400 ng/mL的晚期肝癌二线治疗：雷莫西尤单抗 vs 安慰剂）和中国区的桥接试验。REACH-2 研究是一项安慰剂对照的 III 期研究，在这项研究入组的血清甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL、索拉非尼治疗失败的肝癌患者。与安慰剂相比，雷莫西尤单抗（8 mg/kg iv q2w）显著改善患者的 OS（中位 OS：8.5 vs 7.3 月，HR=0.710，95% CI，0.531-0.949，P=0.0199），此也显著改善患者的 PFS（中位 PFS：2.8 vs 1.6 月，HR=0.452，95% CI，0.339-0.603，P<0.0001），两组的 ORR 分别是 5% 和 1%。作为一种单克隆抗体，雷莫西尤单抗的不良反应比较少，比较多见的不良反应是高血压和低钠血症。这个药物在 2019 年 5 月在美国获批肝癌二线治疗适应证，国内的获批晚了 3 年多。

从下表中可以看出来，雷莫西尤单抗在 OS 和 PFS 方面的获益与其他几个二线治疗药物基本相当。但作为一种大分子的抗体，雷莫西尤单抗的不良反应发生率要比小分子的激酶抑制剂低很多，其不良反应对患者的生活质量影响也会相对小很多。

这样一来，国内有 6 个药物获批晚期肝癌二线治疗的适应证，包括 2 个小分子靶向药物（瑞戈非尼和阿帕替尼）、3 个 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗）和 1 个大分子的抗血管生成药物（雷莫西尤单抗）。 新的药物的获批可以给患者提供更多的选择。值得一提的是，这些二线治疗都是基于索拉非尼治疗进展或不能耐受的患者，而目前晚期肝癌的一线优选治疗以靶向联合免疫治疗为主，这些新的一线治疗失败后如何进行二线治疗，是目前非常棘手的问题。