阿可拉定作为晚期肝癌的一线治疗推荐值得商榷

这两天中国临床肿瘤学会（CSCO）召开了“2022 CSCO 指南会”，今天上午公布了《2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南》。我看了一下系统治疗部分，与卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》相比，主要有两点更新：

增加了阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾方案”）作为晚期肝癌的一线治疗推荐（I级推荐）（IA类证据）。据称，恒瑞公司的 310 研究（NCT03764293）（晚期肝癌一线治疗：阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 vs 索拉非尼）达到了主要研究终点，已经在向国家局申报晚期肝癌一线治疗的适应证。目前该研究的结果还没公布，公司还没有发布新闻稿，因此我也无从知道研究结果的细节。如果指南的制定者看过了结果，并且认可双艾组合的疗效和不良反应，早点儿把结论加进指南也挺合理，毕竟指南两年才更新一次。

这次还增加了阿可拉定作为晚期肝癌一线治疗推荐（I级或II级推荐，看到的两个幻灯片里不统一）（IB类证据），这一点值得讨论。

目前阿可拉定已经被 NMPA 附条件批准，“用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌，患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL”。这项批准是基于阿可拉定的一项随机对照的 III 期研究，该研究在 2021 年的 ASCO 会议上以壁报的形式展示过，目前尚未发表。这项研究中，入组的都是未经系统治疗的晚期或者不可切除肝癌患者，这些患者的肝功能处于 Child-Pugh A级或者B级7分，不适合接受或者不愿意接受当时的标准一线治疗（索拉非尼或者FOLFOX4方案化疗），这些患者被按照 1:1 的比例随机接受阿可拉定或华蟾素治疗。

研究结果方面，在入组的全部患者中，与华蟾素相比，阿克拉定未能改善患者的OS（下图）。

但跟监管部门讨论后，增加了“生物标志物的富集人群”分析，即符合“AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL”这三项标准中的至少 2 项的人群，与华蟾素相比，阿可拉定显著改善了患者的OS（下图）。 这也是 NMPA 批准的适应证。值得注意的是，总共入组了282例受试者，而“富集人群”只有71例，也就是说，符合富集人群特征的患者只占总人群的 1/4 左右。

那本次指南是怎么更新的呢？

指南中根据病人的肝功能不同，这次分别做了阿可拉定的推荐：

肝功能较好者（Child-Pugh A级或B级7分）（上图）：阿可拉定作为一线治疗推荐（I级或II级推荐）（IB类证据）。这项推荐没有限制在“富集人群”中使用，值得商榷。 因为阿可拉定的 III 期研究入组的全部受试者中，阿可拉定跟华蟾素相比，并没有改善患者的 OS，只有大约 1/4 的“富集人群”中才可以改善 OS，因此这里建议注明适用人群。例如，指南在二线治疗的推荐中，对于雷莫芦单抗用于二线治疗的推荐就明确写了AFP≥400 ng/mL。阿可拉定的这项推荐也建议写明适用人群，以免形成误导。

肝功能不佳者（Child-Pugh B级7分以上）（上图）：阿可拉定作为一线治疗推荐（I级推荐）（IB类证据）。这点同样不合适，除了上述需要限定只向“富集人群”推荐外，对于肝功能不佳者推荐这个药物需要慎重。阿可拉定的 III 期临床试验中将肝功能不佳者都排除在外，事实上入组的患者也都是肝功能较好的受试者。（下图） 因此，目前并不具备在肝功能不佳的肝癌患者中使用阿可拉定的证据，所以向这样的病人推荐该药物需要非常慎重。