阿可拉定作为晚期肝癌的一线治疗推荐值得商榷

这两天中国临床肿瘤学会(CSCO)召开了“2022 CSCO 指南会”,今天上午公布了《2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南》。我看了一下系统治疗部分,与卫健委《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》相比,主要有两点更新:

增加了阿帕替尼+卡瑞利珠单抗(“双艾方案”)作为晚期肝癌的一线治疗推荐(I级推荐)(IA类证据)。据称,恒瑞公司的 310 研究(NCT03764293)(晚期肝癌一线治疗:阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 vs 索拉非尼)达到了主要研究终点,已经在向国家局申报晚期肝癌一线治疗的适应证。目前该研究的结果还没公布,公司还没有发布新闻稿,因此我也无从知道研究结果的细节。如果指南的制定者看过了结果,并且认可双艾组合的疗效和不良反应,早点儿把结论加进指南也挺合理,毕竟指南两年才更新一次。

这次还增加了阿可拉定作为晚期肝癌一线治疗推荐(I级或II级推荐,看到的两个幻灯片里不统一)(IB类证据),这一点值得讨论。

目前阿可拉定已经被 NMPA 附条件批准,“用于不适合或患者拒绝接受标准治疗,且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌,患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项:AFP≥400 ng/mL;TNF-α<2.5 pg/mL;IFN-γ≥7.0 pg/mL”。这项批准是基于阿可拉定的一项随机对照的 III 期研究,该研究在 2021 年的 ASCO 会议上以壁报的形式展示过,目前尚未发表。这项研究中,入组的都是未经系统治疗的晚期或者不可切除肝癌患者,这些患者的肝功能处于 Child-Pugh A级或者B级7分,不适合接受或者不愿意接受当时的标准一线治疗(索拉非尼或者FOLFOX4方案化疗),这些患者被按照 1:1 的比例随机接受阿可拉定或华蟾素治疗。

研究结果方面,在入组的全部患者中,与华蟾素相比,阿克拉定未能改善患者的OS(下图)

但跟监管部门讨论后,增加了“生物标志物的富集人群”分析,即符合“AFP≥400 ng/mL;TNF-α<2.5 pg/mL;IFN-γ≥7.0 pg/mL”这三项标准中的至少 2 项的人群,与华蟾素相比,阿可拉定显著改善了患者的OS(下图)。 这也是 NMPA 批准的适应证。值得注意的是,总共入组了282例受试者,而“富集人群”只有71例,也就是说,符合富集人群特征的患者只占总人群的 1/4 左右。

那本次指南是怎么更新的呢?

指南中根据病人的肝功能不同,这次分别做了阿可拉定的推荐:

肝功能较好者(Child-Pugh A级或B级7分)(上图):阿可拉定作为一线治疗推荐(I级或II级推荐)(IB类证据)。这项推荐没有限制在“富集人群”中使用,值得商榷。 因为阿可拉定的 III 期研究入组的全部受试者中,阿可拉定跟华蟾素相比,并没有改善患者的 OS,只有大约 1/4 的“富集人群”中才可以改善 OS,因此这里建议注明适用人群。例如,指南在二线治疗的推荐中,对于雷莫芦单抗用于二线治疗的推荐就明确写了AFP≥400 ng/mL。阿可拉定的这项推荐也建议写明适用人群,以免形成误导。

肝功能不佳者(Child-Pugh B级7分以上)(上图):阿可拉定作为一线治疗推荐(I级推荐)(IB类证据)。这点同样不合适,除了上述需要限定只向“富集人群”推荐外,对于肝功能不佳者推荐这个药物需要慎重。阿可拉定的 III 期临床试验中将肝功能不佳者都排除在外,事实上入组的患者也都是肝功能较好的受试者。(下图) 因此,目前并不具备在肝功能不佳的肝癌患者中使用阿可拉定的证据,所以向这样的病人推荐该药物需要非常慎重。