帕博利珠单抗用于肝癌的二线治疗，终获阳性结果 #GI22

今年 ASCO GI 上有多个肝胆肿瘤领域的重磅研究发布，包括前面已经做过介绍的 HIMALAYA 研究和 TOPAZ-1 研究，都算是改变临床实践级别的研究。这里还有一项重要的研究，就是 KEYNOTE-394。会议上，秦叔逵教授代表研究者分享了结果。

尽管在 2 期研究（KEYNOTE-224）中，帕博利珠单抗（PD-1 抗体，商品名：可瑞达，俗称：K 药） 显示出较强的抗肿瘤活性并且疗效持久，从而被美国 FDA 加速审批，获得了晚期肝癌二线治疗的适应症。遗憾的是，在欧美地区开展的安慰剂对照的 3 期研究中（KEYNOTE-240），与安慰剂相比，帕博利珠单抗推迟了肿瘤进展，延长了患者的生存时间，但可惜没有达到预设的统计学差异。 关于 KEYNOTE-240 研究设计方面的缺陷，在国内外有很多讨论，但毋庸讳言，PD-1 抗体单药用于肝癌的治疗，疗效相对有限，因此难以接受 3 期研究的考验。

默沙东公司显然从 KEYNOTE-240 研究中吸取了教训，在亚洲地区开展了同样的一项临床试验，就是现在介绍的 KEYNOTE-394 研究，这次将 OS 作为主要研究终点，而不是将 PFS 和 OS 作为共同的主要研究终点，以减少 α 值的消耗。 看了一下，研究的注册时间是 2017 年年初，所以当时可以选择使用安慰剂对照。现在的话，这样的研究得选择瑞戈非尼等活性药物作为对照了。

研究入组的受试者是经过了索拉非尼或者含铂化疗不能耐受或进展的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg q3w） 或安慰剂用药。研究一共入组了 453 例受试者，大部分是索拉非尼经治患者（占90%以上），85% 以上是中国人，乙肝阳性的比例 80% 左右（HBsAg 阳性或者 HBV-DNA 阳性）。

主要研究终点方面，帕博利珠单抗显著改善了患者的总生存期（OS）（中位 OS：14.6 vs 13.0 月，HR=0.79，95% CI 0.63-0.99，P=0.018）。P 值低于研究预设的 0.0193，因此达到了主要研究终点。 从 OS 曲线上看，在治疗初期，两组之间的差异并不明显。两组的生存曲线甚至是在治疗 8 个月之后才出现了分离。但是帕博利珠单抗对 OS 的改善比较持久， 2 年生存率从 24.9% 提升到了 34.3%，算是有临床意义的生存率提升。

OS 达到主要终点后，就可以进一步比较无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）数据了。帕博利珠单抗也改善了患者的PFS（中位 PFS：2.6 vs 2.3 月，HR=0.74，95% CI 0.60-0.92，P=0.0032）。 从 PFS 曲线看，治疗早期 PFS 没有改善，两组的曲线在 4 个月之后才出现分离，但 2 年 PFS 率从 0% 提升到了 11%。这些患者能保持 2 年未发生肿瘤进展，应该有望继续获益，从而长期生存。

应该说 PFS 的生存曲线一开始反应的是疾病进展（PD）发生率，而免疫治疗不管是单用还是联用， 无效的患者几乎一点儿效果都没有，PD 的发生率都在 40% 左右，从而在治疗初期与对照组难以形成差别；但一旦起效的患者，疗效会比较持久，反映在 PFS 曲线的后期出现拖尾效应。与 PFS 对应的是，帕博利珠单抗提高了 ORR（12.7% vs 1.3%，P<0.0001）。有 38 例出现了肿瘤缓解的患者中，中位缓解时间很长，达到了 23.9 月，从而出现了 PFS 的拖尾效应。而 PD 的发生率是 43.0%，从而出现了治疗初期 PFS 曲线跟对照组之间看不出差异。

安全性方面，两组的 3-5 级治疗相关不良反应发生率分别为 14.4% 和 5.9%，治疗组有 1.0% 致死的不良反应，都算是预料中的结果。

那这项研究会改变临床实践吗？

这是肝癌领域第一项免疫治疗单药达成了优效终点的 3 期研究。 从这次的 ASCO GI 会议上，我们其实可以获得两个免疫治疗单独用于肝细胞癌的阳性研究结果。除了这项，还有 HIMALAYA 研究中度伐利尤单抗（PD-L1 抗体，商品名：英飞凡）单独用于晚期肝癌一线治疗的结果（下图），其对 OS 的改善不劣于索拉非尼（HR=0.86，95.67% CI 0.73-1.03），达成了非劣效的结果（非劣效的 HR 上限是 1.08）。

其实，如果 CheckMate 459 研究能采用非劣效设计的话，那纳武利尤单抗（PD-1 抗体，商品名：欧狄沃）也可能被解释成达成了非劣效的阳性结果（与索拉非尼相比，OS HR=0.85，95% CI 0.72-1.02）。目前百济神州还有一项 PD-1 单药的临床试验正在开展（RATIONALE-301），将替雷利珠单抗跟索拉非尼头对头对比用于晚期肝癌的一线治疗，应该有望获得阳性结果，毕竟国内的乙肝相关肝癌患者不是索拉非尼的最佳获益人群，从而会放大免疫治疗的疗效。除了这些，免疫治疗单药的探索以后可能不再会有了。

根据这项研究，帕博利珠单抗在国内获批用于晚期肝癌的二线治疗应该是情理之中的事情了。 但遗憾的是，一线接受索拉非尼或者化疗的患者越来越少，因此，基本上失去了应用场景。 目前晚期肝癌优选的一线治疗是贝伐珠单抗联合 PD-1/PD-L1 抗体，这些经历过免疫治疗的患者，二线再更换另一项 PD-1 抗体治疗，不太可能生效。

但是如果药物能获批上市，对国内的肝癌患者还是一件很好的事情。 国内的医生积累了很多“可乐组合”（仑伐替尼联合帕波利珠单抗）的应用经验。以往基于经济原因考虑，仑伐替尼联合的不一定是帕博利珠单抗，而大多是国产 PD-1 抗体。这类组合的强效抗肿瘤作用深入人心，广泛用于不可切除肝癌的转化治疗。在帕博利珠单抗获批上市之后，就可以很大程度上提高国内患者对这个药物的可及性。当然，我们还是在热切地等待 LEAP-002 研究（晚期肝癌一线治疗：仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs 仑伐替尼） 结果的揭晓，给可乐组合的临床应用一个确切的名分。