晚期肝癌：卡博替尼+阿替利珠单抗的 3 期研究结果

今年的 ESMO Asia 会议在线上召开，会务组很慷慨地免费开放了会议资源。COSMIC-312 是一项晚期肝癌一线治疗的 3 期随机对照试验，入组的是未经系统治疗的晚期或不可切除肝癌患者，按照 2:1:1 的比例随机分为 3 组：（1）卡博替尼减低剂量（40 mg/d） + 阿替利珠单抗联合治疗；（2）索拉非尼单药；（3）卡博替尼（60 mg/d）单药治疗。卡博替尼是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂，已经在多个国家获批用于晚期肝癌的二线治疗，在国内则还没有上市。阿替利珠单抗是罗氏公司的 PD-L1 抑制剂，借助 IMbrave 150 研究，其与贝伐珠单抗的联合治疗在国内已经获批用于晚期肝癌的一线治疗。今年 6 月，公司已经初步公布了这项研究的关键结果，本次 EMSO Asia 会议上则公布了关键的疗效和安全性数据。UCSF 的 Robin Kate Kelley 教授报告了研究结果。

研究采用的是双主要终点设计。

第一个主要终点是在 PITT 人群中联合治疗 vs 索拉非尼的 PFS 比较。所谓 PITT 就是在入组的前 372 例患者。这是一个阳性结果。与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗联合显著改善 PFS，两组的中位 PFS 分别为 6.8 月和 4.2 月（HR=0.63，99% CI 0.44-0.91，P=0.0012）。

另一个主要终点是这两组患者的 OS 比较，因为 OS 的事件数还没有达到，目前只能算是中期分析。目前的结果是，与索拉非尼相比，联合治疗未能延长 OS，两组的中位 OS 分别为 15.4 月和 15.5 月（HR=0.90，96%CI 0.69-1.18，P=0.438）。从生存曲线看，即使能达到足够的事件数，这两组之间的 OS 出现差异的可能性也很小。

那卡博替尼单药和索拉非尼对比会怎么样呢？研究还有一个关键次要终点，就是这两组间的比较。与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药临界地延长患者的 PFS，两组的中位 PFS 分别为 5.8 月和 4.3 月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107）， 但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的 P 值是 0.00451）。

安全性方面，卡博替尼降低剂量之后，治疗相关的不良反应发生率下降了不少，G3 -5 TRAE 在联合治疗组为 55%，而完整剂量的卡博替尼单药组为 55%，索拉非尼组则为 33%。

我一直都不太看好卡博替尼在肝癌的应用，一些患者想从境外购买这个药物作为末线治疗的尝试，我不太赞成。主要有 3 个依据：

  1. 二线治疗时的卡博替尼单药的抗肿瘤活性显得很低（ORR 只有 4%）。而这项研究中一线治疗时，单药的 ORR 也只有 6.4%，且不良反应发生率不低；
  2. 实际临床应用中，日本患者使用卡博替尼时 ORR 低至 0%；
  3. 另外，跟免疫治疗联用时，卡博替尼的几乎没有发挥协同作用。在 CheckMate 040 研究中有两个队列，卡博替尼跟 O 药或 O+Y 药联用时，几乎没有进一步增加免疫治疗的 ORR。这项研究中，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合，ORR 也只有 11%，甚至低于 GO30140 研究30156-X/fulltext)中阿替利珠单抗单用时的 ORR （17%）。

这些数据让患者每个月花费数万元从境外购药显得没有必要。

基于 PFS 方面的改善，OS 方面没有改善，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗上有没有一席之地呢？我认为，即使这个组合获批，但也没有使用的空间。在欧美，晚期肝癌的一线治疗首选阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 方案），除非患者存在免疫治疗的禁忌或者明显的食管胃底静脉曲张。对于存在 T+A 使用禁忌的患者，我认为仑伐替尼单药也要好于卡博替尼+阿替利珠单抗的联合。如果都以索拉非尼作为对照，这两个方案在 OS 方面都没有显著获益。PFS 方面的获益也差不多（REFLECT 研究中，仑伐替尼 vs 索拉非尼，PFS HR=0.66；这项研究中，卡博替尼+阿替珠单抗 vs 索拉非尼，PFS HR=0.63），但是仑伐替尼单药的 ORR 比卡博替尼+阿替利珠单抗的联合在数值高不少（18.8% vs 11%）。

研究还有一些细节，这项研究主要在 2019 年 Q4 至 2020 年 Q3 期间入组受试者， 当时中国的新冠疫情没有稳定下来，所以国内只入组了 9 例患者，对这个研究的贡献有限。目前，中国的一个扩展队列还在研究之中。而亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在 PFS 和 OS 两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS 甚至出现了统计学上的显著差异。事后想想，如果中国区可以正常入组受试者，贡献更多的乙肝相关肝癌患者，OS 这个终点也许会出现显著的改善。

另外，值得一提的是，这项研究中索拉非尼组的中位 OS 达到了 15.5 月，这也是大型的 3 期研究中最长的数据。随着后线治疗的出现、药物应用的成熟，选择索拉非尼作为一线治疗，疗效数据也不再是十多年前的那样。目前，国内还有多项选择将索拉非尼作为对照的在研试验，他们试图重复出 T+A 组合或双达组合（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的结果，现在看来也并不是那么乐观。