ASCO 2021 肝癌摘要选读 #ASCO21
今年 ASCO 年会照例在线上举行。这里照例挑选一些我感兴趣的研究做读书笔记。今年我最好奇的是阿可拉定的 III 期临床试验结果的公布，前面已经做了介绍，这里不赘述。
肝细胞癌
晚期/不可切除肝癌的治疗
FOHAIC-1 研究：晚期肝癌中对比 HAIC 和索拉非尼治疗的疗效（#4007）
这是一项开放标签的 3 期研究，主要研究者是中山大学肿瘤医院赵明教授。入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 FOLFOX 方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）或者索拉非尼口服。入组患者的基线肝内肿瘤负荷较大，其中 80% 以上合并门静脉癌栓，中位肿瘤直径 10 cm 以上，肝内肿瘤负荷超过 50% 的患者达到了 40% 以上。2017 年 5 月至 2020 年 5 月期间，共入组 260 例患者。主要终点方面，HAIC 组的 OS 显著优于索拉非尼组（中位 OS 分别为 13.9 月和 8.2 月，HR=0.408，P<0.001）。HAIC 组有 16例（12.3%）的患者实现了肿瘤降期，其中 15 例接受了根治性手术或射频治疗，而这些患者的中位 OS 为 20.8 月，1年生存率为 93.8%。
IMbrave150 研究的再分析：Vp4 型癌栓患者的数据（#4073）
IMbrave 150 研究的结果毋需赘述，就是与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 组合）的 OS、PFS、生活质量维持方面均显著优于索拉非尼单药治疗。这项再分析旨在了解在特别晚期的病人，就是 Vp4 型的门静脉癌栓（门脉主干癌栓或主瘤所在的对侧肝叶门静脉分支癌栓）的患者中，比较两种治疗的差异。T+A 组和索拉非尼组分别有 48 例和 25 例患者纳入分析。OS 方面，T+A 组显示了更好的疗效但未达到统计学差异（HR=0.62，95%CI 0.34-1.11），两组的中位 OS 分别为 7.6 月和 5.5 月，此外，联合治疗组的 PFS（RECIST 1.1 标准） 也在数值上更优，中位 PFS 分别为 5.4 和 2.8 月（HR=0.62，95% CI 0.35-1.09) ，ORR 则分别为 23% 和 13%。
整体而言，Vp4 型癌栓的患者预后太差了，这部分患者的生存期还停留在半年左右。这些患者不光是肿瘤进展快速，门脉血流不通也导致了肝功能和消化功能受影响。
RESCUE 研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾组合）用于晚期肝癌的 OS 数据更新（#4076）
去年 ESMO 上公布了双艾组合用于晚期肝癌一线和二线治疗的疗效和安全性数据，当时二线治疗的患者因为入组得比较晚，还没能估算中位 OS。目前，中位随访时间达到了 29.1 月，所以中位 OS 的数据也成熟了。
- 一线治疗的患者：中位 OS 为 20.1 月（95% CI, 14.9-NR），2年 OS 为 43.3% ；
- 二线治疗的患者：中位 OS 为 21.8 月（95% CI 17.3-26.8），2 年 OS 为 44.6%。
这个结果还是很让人振奋的。双艾组合的治疗费用比较亲民，国内患者在接受这个方案的治疗后，中位 OS 也能达到了 20 个月左右。其他的一些联合治疗也报道了相似的 OS 数据，包括 T+A 方案、仑伐替尼+帕博利珠单抗（可乐组合）、O+Y 组合等。但需要注意的是，不同研究入组的人群不同，中位 OS 的数据不宜在不同的研究之间作比较，例如，这项研究中，二线治疗的中位 OS 数据在数值上看起来比一线治疗还长一点，这应该是二线治疗入组的患者没那么晚期所致。
瑞戈非尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 1b 期临床试验结果（#4078）
在实际的临床应用中，很少有病人能耐受瑞戈非尼 160 mg/d 的标准剂量，在跟 PD-1 抗体联用时，就得进一步降低剂量。这项 1b 期的研究评价了瑞戈非尼的两个剂量与帕博利珠单抗的标准剂量联用时的安全性和有效性。研究结果方面：
- 瑞戈非尼 120 mg/d，n=35，3 级及以上 TEAE 86%，ORR 31%，DCR 88%；
- 瑞戈非尼 80 mg/d，n=22，3 级及以上 TEAE 50%，ORR 18%，DCR 91%。
可以看出来，随着瑞戈非尼的减量，安全性在提高，疗效在减低。
仑伐替尼+ AK104 用于不可切除肝癌的一线治疗（#4101）
这是一项多中心的单臂 II 期临床试验，入组的是未经系统治疗的肝癌患者，AK104 是国内康方公司开发的 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体，使用剂量是 6 mg/kg q2w，仑伐替尼则接受标准剂量治疗。在目前可评估的 18 例患者中，疗效数据看起来很不错，RECIST v1.1 评价的 ORR 达到了 44.4%，DCR 77.8%。中位 PFS 未达到。安全性方面，3 级及以上不良事件的发生率 26.7%。
目前 CTLA-4 抗体在国内还没有上市，我对这项治疗还是很期待的。但目前 CTLA-4 抗体的使用都是短时间使用之后停药，以减少不良事件的发生率，所以我对这种双特异性抗体倒不是很期待，与其用固定组合的双特异性抗体，还不如自由地使用两种抗体。
仑伐替尼+特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗（LTHAIC）用于晚期肝癌的 II 期研究（#4083）
这是一项由中山大学肿瘤医院牵头的 II 期研究，目前报道了 36 例患者的数据，这些患者相对很晚期，中位肿瘤直径 11.2 cm，86.1% 的患者有门脉癌栓，27.8% 的患者有肝外转移。主要研究终点方面，6 月 PFS 为 80.6%，中位 PFS 为 10.5 月。ORR 很高，对应于 RECIST v1.1 和 mRECIST 标准，ORR 分别时 63.9% 和 66.7%，并且其中 13.9% 的患者出现了 CR。另外，8 例患者获得了肿瘤降期，达到了可切除状态。3-4 级 TEAE 发生率相对较高，达到了 72.2%。
应该说，在仑伐替尼+ PD-1 抗体的基础上，增加了 HAIC 治疗，可能还是增加了疗效的，因为 KEYNOTE-524 研究中可乐组合的中位 PFS 为 8.6 月，对于两个评价标准，ORR 分别为 36% 和 46%。
可切除肝癌的治疗
SURF 研究更新：3 cm 以内的肝癌的治疗：手术切除 vs 射频消融（#4093）
以往，比较小肝癌手术切除和射频消融疗效的随机对照试验都是来自于国内的单中心研究，SURF 研究则是在日本开展的一项多中心的 RCT，结果也毫无悬念，那就是对于 3 cm 以下的肝癌，如果部位合适，射频消融是一项很有效的治疗，疗效与手术切除相当。在 2019 年的 ASCO 上，这项研究的 RFS 数据曾经公布过。这项研究入组的是肿瘤不超过 3 枚，并且肿瘤直径不超过 3 cm，患者按照 1:1 的比例接受手术切除或者射频消融。研究一共入组了 302 例患者。在中位随访 6 年多之后，这项研究的 OS 数据成熟了。5 年生存率分别为 74.6% 和 70.4% （HR=0.96，95% CI 0.64–1.43，P= 0.828），在更长期的随访之后，5 年 RFS 也没有差异，分别为 54.7% 和 50.5%（HR=0.90，95% CI 0.67–1.22，P= 0.498）。
与国内的几项 RCT 相比，SURF 研究入组的患者更为早期，因此获得数据也略有不同于以往的 RCT。以往的研究显示，手术组的 RFS 比射频稍好，而这项研究中两组的 RFS 相似。
可切除的超米兰标准肝癌患者的 HAIC 新辅助治疗（#4008）
这项研究也来自于中山大学肿瘤医院，主持者是郭荣平教授，在可手术切除的 BCLC A 期和 B 期、超米兰标准的肝癌患者中评估使用 FOLFOX 方案 HAIC 新辅助治疗的疗效。这是一项多中心、开放标签的 3 期临床试验，一共入组了 208 例患者，按照 1:1 的比例随机接受 HAIC 续贯手术切除或直接手术切除，在本次中期分析时，一共有 199 例患者纳入了分析。主要研究终点方面，HAIC 新辅助治疗组的 OS 优于直接手术组， 1-、2-、3-年生存率在两组分别为 92.9%、78.6% 和 63.5% vs 79.5%、62.0% 和 46.3%（P=0.016）。此外，HAIC 新辅助治疗组的 PFS 也显著优于直接手术组（P=0.017），两组患者的 1 年 PFS 分别为 50.4% 和 42.8%。而手术后的 RFS 则没有统计学差异（P=0.385），1 年 RFS 分别为 47.3% 和 42.8%。术后的 RFS 差别不大，但新辅助治疗组的生存获益显著，这个结果有些难以解释，也许新辅助治疗组的患者在复发之后有更多机会获得根治性的治疗方式？
双艾组合用于可切除肝癌的围手术期治疗（#4082）
这是来自于江苏省人民医院的一项单中心研究，在可切除中晚期肝癌患者中评价双艾治疗用于围手术期治疗的疗效。目前入组了 20 例患者，其中 2 例受试者退出了研究，在纳入分析的 18 例患者中，术前影像学评估时 ORR 16.7%（RECIST v1.1 标准）或 44.4%（mRECIST 标准），1 例患者因为肿瘤进展失去手术机会，所以手术切除率 94.4%。主要终点方面，主要病理缓解（MPR，肿瘤坏死介于 50%-99% 之间）和完全病理缓解的发生率为29.4% 和 5.9%。
我们中心目前在开展一项随机对照研究，对比双艾组合的围手术期治疗和直接手术，目前正在入组受试者。
NIVOLVE 研究：纳武利尤单抗用于手术或射频消融后的辅助治疗（#4070）
这是在日本开展的一项多中心、单臂临床试验，评价的是在根治性手术或射频消融术后使用纳武利尤单抗作为辅助治疗的疗效和安全性。纳武利尤单抗用药 48 周。一共入组了 53 例患者。主要终点方面，1 年的 RFS 为 76.7%， 中位 RFS 为 26 月。探索性的标志物研究方面，包括肿瘤组织的 PD-1、PD-L1、CD8+ 淋巴细胞浸润和 Foxp3+ 细胞浸润与肿瘤复发相关。跟别的 PD-1 抗体用于其他瘤种辅助治疗的安全性数据差不多，治疗比较安全，3 级及以上 AE 的发生率 18.9%。
这是最早报道将免疫检查点抑制剂用于肝癌术后辅助治疗的临床试验，可惜是一项单臂研究，所以除了安全性，判断疗效还为时过早。目前多家 PD-1 抗体都在做肝癌辅助治疗的临床试验，希望两三年后有一些阳性结果出现，从而指导肝癌术后辅助用药。
胆道系统肿瘤
从今年的报告看，小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的组合被越来越多地用于胆道系统肿瘤。
GEMOX 化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗用于不可切除肝内胆管癌的一线治疗（#4094）
这是我们中心周俭教授牵头做的一项不可切除肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验。入组的是一线治疗患者，接受的治疗强度比较大，GEMOX 方案静脉化疗 + 仑伐替尼 8 mg/d 口服+ 特瑞普利单抗 200 mg iv q3w。总共入组了 30 例患者。在去年的 ESMO 上已经公布了初步的疗效和安全性数据。目前，在中位随访 16.6 月后，做了数据更新。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，疾病控制率 93.3%。此外，3 例患者因为肿瘤降期而接受了手术切除。中位 PFS 10.0 月，缓解持续时间 9.8 月。目前中位 OS 还没有达到，1 年生存率 73.3%。在进一步的分子标志物研究中，肿瘤缓解与肿瘤组织的 PD-L1 表达相关，与DNA 损伤修复的相关突变相关。
虽然这只是一项单臂的临床试验，但 ORR 的数据可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的数据了。这么高强度的治疗，首先担心的是治疗的安全性，但整体而言，这个方案的耐受性不错，3 级及以上的不良事件发生率为 40%。
仑伐替尼+特瑞普利单抗用于不可切除肝内胆管癌的一线治疗（#4099）
为了进一步弄清楚上述三种药物组合的方案中哪两种的组合在起主要作用，后续的两队列研究（仑伐替尼 + 特瑞普利单抗，GEMOX + 仑伐替尼）也已经完成入组。今年还报道了仑伐替尼+特瑞普利单抗队列的疗效和安全性数据。一共入组了 31 例患者，疗效方面 ORR 32.3%，DCR 74.2%，看起来比 3 种方案联合治疗有所下降。中位随访 6.9 月后，中位 PFS 和 OS 都还未成熟，6 月生存率为 87.1%。治疗安全性方面，3级及以上不良事件发生率为 32.3%。对于化疗不能耐受的患者，这种去化疗的方案值得一试。
安罗替尼+TQB2450 用于胆道系统肿瘤的二线治疗的 1b 期临床试验（#4075）
TQB2450 是正大天晴的 PD-L1 抑制剂，其实今年的 ASCO GI 上北京肿瘤医院已经公布了一项将安罗替尼联合 TQB2450 用于胆道系统肿瘤二线治疗的研究结果。目前这项研究则是医科院肿瘤医院开展的，一共入组了 34 例患者（胆囊癌 8 例，肝内胆管癌 22 例，肝外胆管癌 4 例），ORR 为 11.8%，中位 PFS 为 5.95 月，1 年生存率为 64.71%。治疗安全性不错，3 级及以上不良事件发生率为 23.5%。
这里把北京肿瘤医院的数据也列出来做对比：
可评估的 24 例患者中，疗效数据非常惊人，ORR 41.7%，包括 3 例 CR；中位 PFS 达到了 8 月（这可能是胆道系统肿瘤二线治疗的最好数据），此外，安全性也很不错，G3/4 TRAE 的发生率只有 16.7%。
仑伐替尼+帕博利珠单抗用于胆道系统肿瘤的疗效数据更新（#4080）
其实在去年的 ESMO 上已经公布了这项研究的结果，现在把胆道系统肿瘤的数据单独拎出来又报道了一次。LEAP-005 是一个篮子试验，它将末线不存在标准治疗方案的多种实体瘤入组了进来接受可乐组合治疗。在这些肿瘤中，仑伐替尼使用的剂量比较高，是 20 mg/d，其中胆道系统肿瘤组入组了 31 例二线治疗患者，疗效数据方面，ORR 10%，DCR 68%，中位 PFS 6.1 月。将这个数据跟赵海涛教授的研究做了一下对比，两项研究都是用于胆道系统肿瘤的二线（或以上）治疗，在 ORR 和 PFS 方面各有优势，应该说，胆道系统肿瘤在一线化疗进展之后，如果不存在可干预的驱动基因，可乐组合是可选的治疗方案，需要注意的是，仑伐替尼的剂量需要足够大。这个摘要还透露，基于这些数据，他们打算将胆道系统肿瘤的队列的样本量扩充到 100 例。
瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抗体）用于胆道系统肿瘤的后线治疗（#4096）
这项单臂的 II 期研究评价的是瑞戈非尼（160 mg/d）+avelumab（10 mg/kg q2w）用于胆道系统肿瘤二线及以上治疗。一共入组了 34 例患者，在可评估的 29 例患者中，ORR 13.8%，SD 37.9%。中位 PFS 和 OS 分别为 2.5 和 11.9 月。基线时 IDO 和 PD-L1 高表达的患者，似乎反应更好。
不可逆 FGFR 抑制剂 ICP-192（gunagratinib）用于FGFR 变异的胆道系统肿瘤的初步疗效（#4092）
尽管在国际上，包括 pemigatinib 和 futibatinib 的数据都不错，不良事件发生率低，单药治疗的 ORR 达到了 30% 以上。信达也已经将 pemigatinib 引入了国内，目前已经完成了国内的 2 期临床试验，希望能尽早获批上市，让国内 FGFR2 融合或重排的胆管癌患者可以用上。但可惜的是，存在 FGFR2 变异的胆管癌患者比例实在是太少了，应该是低于 10%，而且检测的成本也不低，所以真正受惠的患者可能并不会太多。这项研究介绍的是来自于国内的诺诚健华的一个药物，研究本身是一项 1 期篮子研究。这里报道的是 12 例胆管癌的患者的数据，ORR 为 33.3%，不良事件方面跟其他同类药物也相似，主要就是高磷血症。希望这个药物的出现，可以让 FGFR2 变异的国内患者提供一个更可及的选择。