JAMA, 2014. 312: 57-67. DOI: 10.1001/jama.2014.7189
晚期肝癌的又一个二线药物失败了，为什么是“又”，因为前面有Brivanib的BRISK-PS研究。
在临床前研究中，mTOR激活参与肝癌的癌变，且45%的肝癌组织中mTOR高表达；而以依维莫司、雷帕鸣为代表的mTOR抑制剂显示出一定的抗肝癌作用。这项叫做EVOLVE-1（first Everolimus for Liver Cancer Evaluation）的随机对照试验旨在评估依维莫司作为索拉非尼（多吉美）二线治疗的可能。这是一个多中心的临床试验，有17个国家的临床中心（不包括我朝）参与了这个研究，在2010至2012年间总共募集了362例索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期肝癌患者（BCLC B或C期，Child A级肝功能），以2:1的比例随机接受依维莫司 7.5 mg/天治疗或安慰剂干预。
标题已经剧透了试验的结果。在主要终点方面：依维莫司组的总体生存率与安慰剂组无显著差异（HR=1.05; 95% CI, 0.86-1.27; P = 0.68，中位生存时间分别为7.6月和7.3月），这宣布了依维莫司在肝癌研究的终结。在分层分析中，乙肝相关肝癌患者似乎可以从依维莫司治疗收益（HR=0.64，95% CI，0.45-0.93），以其他临床指标做分层分析，看不到亮点。
次要终点方面，中位进展时间亦相似（分别为3.0月和2.6月，HR=0.93; 95% CI, 0.75-1.15），而依维莫司组的疾病控制率高于对照组（分别为56.1%和45.1%，P=0.01），后者是另一个微弱的亮点。依维莫司的主要不良反应包括贫血、乏力和食欲下降；作为一个免疫抑制剂，依维莫司相关的乙肝病毒激活比例也高于安慰剂组。
作者对EVOLVE-1试验失败的教训进行了总结：首先是在2期临床试验阶段就应该设置对照，以减少3期研究的失败；其次是在肝癌这个特殊的肿瘤类型，因为包括了肝病进展引起死亡的混杂，所以一些总体生存的替代指标（例如疾病进展时间和客观有效率）上取得的优势不一定能转化成总体生存上的优势；再次是评估靶向药物的疗效还是需要有一些预测标志的帮助，否则对所有肝癌患者进行试验，不加选择太容易失败了。都算是老生常谈，但都很难做到。
Full citation: Zhu AX, et al, Effect of Everolimus on Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma After Failure of Sorafenib: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014. 312(1): p. 57-67.
