依沃西单抗+化疗：晚期胆道癌一线治疗的新标准 #ESMO26

目前，晚期或者不可切除胆道癌（BTC）的标准治疗方式是“化免治疗”：吉西他滨+顺铂（GC）化疗联合 PD-L1/PD-1 抗体（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）免疫治疗，但是患者的中位生存期（OS）停留在 1 年左右，进展缓慢。

尽管 BTC 往往是乏血供的腺癌，但多项研究提示抗肿瘤血管生成治疗（包括贝伐珠单抗、仑伐替尼或安罗替尼等）均有一定的抗肿瘤活性。依沃西单抗（AK112）是康方公司开发的一种 PD-1/VEGF 双特异性抗体，同时兼具免疫治疗和抗血管靶向治疗的疗效；并且作为双特异性抗体，有协同起效的可能。

HARMONi-GI1 研究是一项在国内开展的多中心、双盲、阳性药物对照的 III 期临床试验。在今年的 ESMO 年会的主席论坛上，我们中心的周俭教授代表研究者报告了主要研究结果。682 例晚期或者不可切除 BTC 患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）按照 1:1 的比例随机接受依沃西单抗联合 GC 化疗或度伐利尤单抗联合 GC 化疗。化疗最多使用 8 个周期。

在中位随访 14.3 月后，OS 事件的成熟度达到了 81.6%，进行了此次 OS 的其中分析。本研究达到了主要研究终点。与度伐利尤单抗相比，依沃西单抗显著延长了患者 OS（14.9 vs 12.1 月，HR=0.75，95%CI 0.62-0.92，P=0.0031）。

在预设的亚组分析中，几乎所有的亚组均倾向于依沃西单抗。其中，肝外胆管癌和胆囊癌获益相对较少。值得一提的是，在度伐利尤单抗和帕博利珠单抗的关键 III 期研究中，胆囊癌对免疫治疗的获益似乎都较少。

在关键的次要终点方面，与度伐利尤单抗相比，依沃西单抗也显著改善了患者的无进展生存期（PFS）（8.4 vs 5.8 月，HR=0.61，95%CI 0.51-0.72，P<0.0001）。在预设的亚组分析中，也显示出了一致的 PFS 获益。

短期疗效方面，依沃西单抗组的客观缓解率（ORR）也显著提高，提升幅度达到了 20% 以上（53.8% vs 32.5%，P<0.0001），疾病控制率也更高（91.5% vs 77.8%）。不同部位的 BTC 的 ORR 都得到了提升。因为研究采用的是双盲设计，PFS 和 ORR 的结果都是研究者评估的，这点可以接受。

不良反应方面，依沃西单抗组的 3-4 级不良事件发生率较高（82.0 vs 72.3%），严重不良事件的发生率则相当（43.4% vs 43.7%）。常见的不良反应则主要来自于化疗，主要是血液学毒性。依沃西单抗组 3-4 级中性粒细胞/白细胞降低、血小板降低、高血压均高于度伐利尤单抗组；总的蛋白尿的发生率也高于对照组。两组之间的主要不良反应差异应该主要由抗血管内皮生长因子（VEGF）导致，这点也符合预期。

II 期的 IMbrave151 研究 （晚期BTC一线治疗：阿替利珠单抗+GC化疗+贝伐珠单抗 vs 阿替利珠单抗+GC化疗）跟本项研究有些相似，都是在化免治疗基础上增加了抗 VEGF 治疗。IMbrave151 研究中，在化免基础上增加抗 VEGF，PFS 改善趋势明显（HR=0.67，95%CI 0.46-0.950）；ORR 没有提高（26.6% vs 26.5%），但 DOR 有改善的趋势（10.3 vs 6.2月）；OS 也没有改善（HR=0.97，95%CI 0.64-1.47）（从下图的生存曲线看，其实 OS 也有一定的改善趋势，但生存曲线最后出现了交叉）。

在这项大型的 III 期研究中，依沃西单抗联合化疗在 OS、PFS 和 ORR 这些关键的疗效数据上都胜过了目前国际上通行的标准治疗。如果这个方案能够获批，该方案将要成为晚期 BTC 一线治疗的新标准。晚期 BTC 的治疗进展缓慢，在化疗基础上增加免疫治疗，中位 OS 的提升不到两个月；而双特异性抗体联合化疗在化免基础上额外提高了两个多月，值得庆贺。