肝细胞癌（HCC）

MORPHEUS-Liver：TIGIT 抗体用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（4010）

这是我今年最关注的一项研究。目前靶向联合免疫治疗是晚期肝癌的标准一线治疗，晚期患者的生存期也达到了 20-22 月左右。虽然生存期比四五年前有了较大的进步，但随着靶向和免疫治疗组合的充分应用，晚期患者的生存期可能会在未来很长一段时间内停留在 20 个月左右。

这项随机对照的 Ib/II 期研究初步评估了新的免疫检查点抑制剂 tiragolumab（靶向 TIGIT 的抗体）在晚期肝癌应用的初步疗效和安全性结果。研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 2:1 的比例随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 例和 18 例受试者接受了三联或二联治疗，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 42.5% 和 11.1%。两组的中位 PFS 分别为 11.1 月和 4.2 月（HR=0.42，95%CI 0.22-0.82）。 三联疗法在疗效方面显示出了较大的优势，III 期研究也即将开展。安全性方面，增加了 tiragolumab 并没有增加 AE 的发生率，两组 G3-4 治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为 27.5% 和 33.3%。

值得注意是，二联疗法组入组的患者数目比较少，导致疗效数据比历史数据差不少，在 T+A 方案的 III 期研究（IMbrave150）中，ORR 29%、中位 PFS 6.8 月。如果以这两个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。目前 III 期确证性研究（IMbrave152/SKYSCRAPER-14）已经准备筹备，希望这样的结果可以在 III 期研究中重复出来，将晚期肝癌的中位生存期提高到 30 个月或更长。

如果公司看到这样的初期研究数据就急着开 III 期研究的话，个人感觉还应慎重。建议把这项研究的样本量进一步扩大，以获得更加稳定的数据，从而明确这个 TIGIT 抗体带来的疗效提高。虽然 MORPHEUS 研究是随机对照设计，但没有设盲，而 ORR 和 PFS 依赖影像评估，存在一定的主观性。T+A 对照组的疗效数据明显劣于以往的报道也提示研究质量可能不佳。个人建议这样的研究还是应该继续入组受试者，以让疗效数据稳定下来，让样本量来弥补研究者评估、使用替代终点评价疗效的缺陷，从而让 III 期研究更稳妥一些。

Tiragolumab 在肺癌领域失败的教训值得反思。该药物联合阿替利珠单抗用于治疗 PD-L1 高表达的非小细胞肺癌的 II 期研究中（Cho BC, et al. Lancet Oncol 2022），与阿替利珠单抗单药相比，ORR 和 PFS 都延长了将近一倍，但到了 III 期研究结果却不能重复出来。III 期的 SKYSCRAPER-01 的中期分析中已经宣告未达到 PFS 的主要研究终点 ，另一个共同的主要研究终点的 OS 的结果还需要进一步随访。另外，这个药物在小细胞肺癌的 III 期研究 SKYSCRAPER-02 也没有达到 PFS 和 OS 的主要研究终点，虽然增加了 tiragolumab 几乎没有增加不良反应，但是 ORR 也没有提高。另外，百济神州也有一项类似的 II 期对照研究也正在开展 AdvanTIG-206 ，今年内可能揭晓结果。

双艾组合用于可切除肝癌围手术期治疗的病理缓解情况（4126）

这是我们中心（复旦大学肝癌研究所）牵头开展的一项 II-III 期随机对照研究，对比阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾组合）围手术期治疗和直接手术切除的疗效和安全性。在这项研究中，双艾组合围手术期的治疗方案包括术前用药 2 个周期，术后用药 6 个周期以上。 本次报道的是 II 期研究部分。这部分的主要终点是主要病理缓解结果，定义为少于 50% 的存活肿瘤细胞。在 II 期部分，分别有 60 和 59 例患者分配到了新辅助治疗组和直接手术组。新辅助组有 6 例患者未接受手术，3 例拒绝手术，2 例死亡（分别死于肿瘤破裂出血和免疫性肝炎），1 例违背方案。在 60 例患者中，MPR 的比例为 40%（24/60），这超过了预设的无效标准（MPR<15%），并且其中 10% 的患者达到了比较深度的缓解（残留活性肿瘤细胞不超过 5%）。目前这项研究的 III 期部分在继续入组，比较的是两组患者的 3 年无事件生存率（EFS）。

HAIC 新辅助治疗改善可切除的超米兰标准肝癌患者的长期预后（4023）

这是中山大学肿瘤防治中心领衔的一项随机对照研究，在 2021 年的 ASCO 上曾经报道过初步的结果。研究入组的是可以手术切除的超米兰标准的 BCLC A-B 期肝癌患者。392 例患者按照 1:1 的比例随机接受术前新辅助 HAIC 治疗后续贯手术切除或直接手术切除。两组患者的中位 PFS 分别为 17.4 月和 9.8 月（P<0.001）。两组的中位 OS 未达到，新辅助 HAIC 组的 1、2、3 年 OS 分别为 97.7%、86.3%、77.1%，手术组则分别为 90.0%、80.9%、70.6%（P=0.032）。 新辅助治疗组的短期疗效也不错，ORR 达到了 61.5%，其中 CR 率 11.3%，DCR 97.4%。

IMbrave050：T+A 用于术后辅助治疗不太影响患者生活质量（4002）

在今年的 AACR 会议上，IMbrave050 研究公布了主要研究结果，即与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）用于接受过手术切除或射频消融的高危复发的肝癌患者术后辅助治疗，可以显著改善患者的无复发生存期（RFS）。因为接受了根治性治疗的肝癌患者是相对健康的患者，辅助治疗对患者的生活质量的影响值得重视。在患者报道结局上，在接受治疗的 17 个周期内，两组患者的健康相关生活质量改变没有显著差异，身体功能、角色功能、情感功能和社交功能也没有差异。但从生活质量的变化趋势上来看总体的健康相关生活质量稍微差一些。我们知道，PD-L1/PD-1 抗体免疫治疗与安慰剂相比一般不会劣化患者生活质量的，这种生活质量的轻微下降趋势可能是贝伐珠单抗治疗带来的。总之，这些数据提示，患者根治治疗后接受 T+A 辅助治疗，在改善 RFS 的同时，生活质量不太受到影响。

REPLACEMENT：T+A 组合用于不适合 TACE 的中期肝癌的 II 期研究（4125）

近期的指南更新中，对于肿瘤负荷较大的中期肝癌患者，越来越倾向于推荐系统治疗而非TACE作为一线治疗。但其实这种做法还缺少确切的证据，因为目前的共识是肿瘤负荷较大、数目较多的中期肝癌对 TACE 治疗获益较少，但对系统治疗获益怎么样其实并不清楚。这项 REPLACEMENT 研究就希望回答这个问题。研究入组一共入组了 74 例超 up-to-7 标准（肿瘤数目与最大肿瘤的最大径之和超过 7）的患者，这些患者接受 T+A 治疗。主要终点方面，mRECIST 评估的 PFS 为 9.1 月（95% CI 7.1-10.2 月），mRECIST评估的ORR 45.9%，中位 OS 没有达到，1 年 OS 84.6%（95% CI 74.0%-91.2%）。这些数据看起来都很不错。在缺少强效系统治疗的时代，中期肝癌接受 TACE 作为一线治疗的中位 OS 大约在 2.5 年左右，而目前这些中期里面肿瘤负荷较大的患者接受 T+A 治疗的1年生存率也可以达到 80% 以上了，中位 OS 可能会超过 2.5 年。该研究后续还计划进行匹配分析，比较在这些中心接受 TACE 作为一线治疗的预后。

E7386 联合仑伐替尼用于晚期肝癌治疗的 1b 期研究（4075）

E7386 是卫材公司开发的一个口服的小分子靶向药物，通过抑制 β-catenin 与它的转录共激活因子 CBP 结合，从而抑制该通路的活性。这个药物的治疗整体而言比较安全，最常见的不良反应是恶心和呕吐，在与仑伐替尼联用时确定的推荐剂量是 100mg bid。在 25 例患者中，mRECIST 评估的 PR 率 36%，在其中 10 例仑伐替尼经治的患者中也有 3 例出现了 PR。虽然目前病例量很小，但这个药物值得关注。

QL1706 或 QL1604 联合贝伐珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（4077）

这两个新药都是齐鲁开发的免疫检查点抑制剂，QL1706 是靶向 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体，QL1604 是一个 PD-1 抗体。目前 50 例患者患者接受 QL1706 联合贝伐珠单抗治疗，26 例接受 QL1604 联合贝伐珠单抗治疗。≥G3 的 TRAE 发生率分别为 34% 和 38.5%，两组 irAE 的发生率分别为 50% 和 19%。疗效方面，两组的 ORR 分别为 38.3% 和 15.4，DCR 分别为 74.5% 和 69.2%。中位 PFS 则分别为 6.7 月和 5.4 月。整体而言，双特异性抗体的疗效比 PD-1 抗体稍微好一些。

胆道系统肿瘤（BTC）

RACE-GB：对 GC 化疗后有效的患者，化疗+放疗强化治疗的长期疗效优于停药观察（4016）

对于化疗有效的胆道癌患者，在完成 6-8 周期的 GC 联合化疗后要不要使用吉西他滨维持化疗，存在争议。胆道癌领域的两项大型研究在设计上的主要差别也在这点。KEYNOTE-99 研究在 GC 化疗结束后有吉西他滨单药的维持治疗，而 TOPAZ-1 研究则停药观察。这项研究不是直接回答这个问题，但可以作为借鉴。 研究入组的是接受 GC 化疗 4 个周期后部分缓解或疾病稳定的患者，135 例患者按照 1:1 的比例接受吉西他滨维持化疗联合三维适形放疗，或停药观察。结果显示，强化的放化疗显著改善了患者的 OS（10 月 vs 4 月，HR=0.47，95%CI 0.33-0.68，P=0.001）。这个研究初步提示，对于治疗有效的患者，不应该完全停药观察，而应该做一些积极的干预，以寻求长期生存的目标。

SAGC：信迪利单抗联合安罗替尼和 GC 化疗用于胆管癌的一线治疗的随机对照 II 期研究（4015）

这是浙江肿瘤医院开展的一项开放标签的随机对照 2 期研究，将 80 例晚期胆管癌患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 化疗联合信迪利单抗和安罗替尼（SAGC）或 GC 化疗。在中位随访 13.4 月后，主要终点方面，联合治疗显著改善患者 PFS（中位 PFS 分别为 8.6 月和 6.2 月，HR=0.37，P<0.01）。两组的 ORR 分别为 52.8% 和 29.4%。G3/4 的 TRAE 分别为 77.5% 和 40%。整体而言，在化疗基础上增加抗血管生成的靶向治疗和免疫治疗可以提高 ORR 和改善 PFS。希望能有后续的 III 期确证性试验。

KEYNOTE-966：在化疗基础上增加帕博利珠单抗不影响患者生活质量（4003）

该研究也在 AACR 会议上公布了主要结果。在不可切除或晚期的胆道癌患者中，在吉西他滨+顺铂（GC 方案）化疗的基础上，增加帕博利珠单抗免疫治疗可以显著延长患者的 OS。 从以往的经验看，与安慰剂相比，PD-1 抗体的不良反应往往不影响患者的生活质量。这项研究也显示，在 GC 化疗的基础上增加帕博利珠单抗，患者的生活质量没有明显改变。因为疗效的提高，患者的生活质量有改善的趋势。

SGNTUC-019 研究：HER-2 阳性胆管癌：图卡替尼联合曲妥珠单抗后线治疗的数据（4007）

SGNTUC-019 是一个篮式研包括 HER-2 阳性胆道癌的队列。图卡替尼是一个靶向 HER-2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，曲妥珠单抗是 HER-2 抗体。 研究总共入组了 30 例患者，确认的 ORR 达到了 46.7%，包括 1 例 CR 和 13 例 PR。中位的缓解持续时间（DOR）6 月，中位 PFS 5.5 月，中位 OS 15.5 月，12 月生存率 53.8%。G3 及以上 TRAE 的发生率 20%，导致停药的不良事件发生率 10%，耐受性显得不错。

HERIZON-BTC-01 研究：zanidatamab 用于 HER-2 阳性胆管癌后线治疗的数据（4008）

Zanidatamab（ZW25）是一个靶向 HER-2 的两个位点的抗体。这是一项全球范围内的 2b 期单臂研究，入组的是 HER-2 扩增的胆道癌患者。我们中心是共同的牵头单位。研究总共入组了 87 例患者，其中用于疗效分析的 HER-2 2+/3+（阳性）队列 1 共 80 例，其中 52% 是胆囊癌，30% 肝内胆管癌，18% 肝外胆管癌。日前，这项研究同期发表在 Lancet Oncology 杂志上。 在疗效分析的队列 1 中，68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。中心影像评估的确认 ORR 是 41.3%，中位疗效持续时间（DoR）12.9 月，中位至起效时间（TTR）1.8 月。DCR 69%。在中位随访 12.4 月后，中位 PFS 和 OS 都没有达到。安全性数据不错，主要的治疗相关不良反应是腹泻（37%）和输注反应（33%）。3 级 TRAE 发生率 18%，没有 4-5 级 TRAE 发生。

TAP：曲妥珠单抗联合 GC 化疗用于 HER-2 阳性胆道癌的一线治疗（4089）

曲妥珠单抗是一项 HER-2 抗体，这项 II 期研究评估将曲妥珠单抗联合 GC 化疗用于 HER-2 阳性（免疫组化 3+ 或者免疫组化 2+ 并且 FISH 阳性）胆道癌患者一线治疗的可行性。研究一共入组了 90 例受试者，其中绝大多数是胆囊癌（95.6%）。在中位随访 8.5 月后，中位 PFS 7.95 月，中位 OS 9.95 月。PR 率 8.9%，DCR 67.7%。不良反应没什么特殊的。这项研究的疗效数据看起来很怪，从 ORR 和 OS 看，数据不太好，但中位 PFS 的数据又很吸引人。

ReFocus：RLY-4008 用于 FGFR2 融合或重排的胆管癌（4009）

RLY-4008 是一个口服的 FGFR2 高选择性的抑制剂，在去年的 ESMO 会议上初次亮相，疗效数据惊人。这次公布了扩大样本量的结果。在未经 FGFR 抑制剂治疗的 25 例胆管癌患者中，ORR 52%，中位疗效持续时间 8.2 月，DCR 88%；在经治的 50 例胆管癌患者中，ORR 14%，DCR 80%。比第一次亮相时，RLY-4008 的疗效数据都有些缩水，希望在扩大样本量的研究中可以获得更稳定的结果。目前该研究已经计划扩展至在 FGFR 抑制剂未经治疗的胆管癌患者中的 2 期注册研究。

LAT1 抑制剂用于胆管癌后线治疗的初步疗效（4011）

L 型氨基酸转运载体 1（LAT1）在肿瘤细胞上高表达，并且促进肿瘤的侵袭和淋巴结转移。Nanvuranlat（JPH203）是一个选择性的 LAT1 抑制剂。这项在日本开展的随机、安慰剂对照的 II 期研究评估的是该药物用于胆管癌的后线治疗疗效和安全性。104 例患者按照 2:1 的比例随机接受 nanvuranlat 或安慰剂治疗，其中 62.5% 的患者 LAT1 高表达。在 LAT1 高表达患者中，这个药物显著改善患者 PFS，HR=0.439（95% CI 0.2254-0.8535，P=0.0131），OS 也有改善的趋势（HR=0.670，95%CI 0.3463-1.2954，P=0.2313）。在所有的患者中，PFS 也被显著改善（HR=0.557，95%CI 0.3435-0.9029，P=0.0164）。从前期的报道看，LAT1 高表达的患者比例可以占 20% 左右。

奥拉帕利联合帕博利珠单抗用于胆管癌二线治疗的初步数据（4087）

部分胆道癌病人携带同源重组 DNA 损伤修复（HR-DDR）通路的突变。而奥拉帕利作为一种 PARP 抑制剂阻止肿瘤细胞 DNA 修复。这项探索性的研究中，评价奥拉帕利与帕博利珠单抗联用用于胆管癌的二线治疗。在可评估疗效的 13 例患者中，2 例（15.3%）出现了肿瘤缓解，并且缓解分别持续了 8 月和 24 月。尽管这个这个数据没有达到预设的疗效终点（至少 3 例缓解），但进一步的分析发现，这两例缓解的患者都携带 HR-DDR 突变。因此，对于存在这个通路突变的患者，奥拉帕利也许可以末线治疗的一项选择。