2023 年肝癌临床研究前瞻

总结 2022 年肝癌临床研究进展的文章已经很多，我就不再重复了。这里，根据正在开展的大型 3 期临床试验的研究进度，预测一下 2023 年会有哪些重要的研究结果揭晓，哪些方案可能改变肝癌的临床实践。

免疫治疗作为术后辅助治疗的突破？

今年，预期有多项肝癌术后辅助治疗的大型临床试验揭晓结果。下表是目前目前正在开展的辅助治疗临床研究，其中大部分已经完成了患者入组，正在随访。君实生物的特瑞普利单抗（JUPITER 04 研究）本来计划在 2022 年第一次期中分析的，后来因为各种原因推迟了。近期，IMbrave050 等开放标签设计的临床试验可能会在上半年公布第一次期中分析的结果。IMbrave050 研究入组的是接受了根治性手术或者射频消融的患者，他们存在术后复发的高危因素，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）治疗或主动监测。其他临床研究，例如施贵宝的纳武利尤单抗（ CheckMate 9DX 研究）和 JUPITER 04 也应该会在今年公布第一次期中分析的结果。

阿斯利康的 EMERALD-2 研究可能也快达到了期中分析所需要的事件数，该研究分 3 臂：（1）度伐利尤单抗（ PD-L1 抗体）+贝伐珠单抗；（2）度伐利尤单抗+安慰剂；（3）安慰剂。这项研究是盲性设计的，对研究提出了更高的要求。这项研究的结果更值得期待，可以回答在免疫治疗的基础上增加贝伐珠单抗，是否可以进一步提高推迟/预防复发的疗效。

从目前肾细胞癌术后辅助治疗的几项临床试验的混合结果看，我个人对免疫治疗单药用于肝癌术后辅助治疗不太看好。即使有肝癌有一两项研究可能达到了无复发生存期（RFS）的主要终点，但可能大部分甚至全部是阴性的结果，并且总生存期（OS）这样的关键次要终点更难达到。联合贝伐珠单抗会有更大的把握达到 RFS 的终点，但可能是推迟而非降低复发，所以 OS 这个关键次要终点也难以达到。另外，恒瑞和百济的辅助治疗临床试验都是在免疫治疗的基础上联合了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可能也会达到 RFS 的终点，但小分子药物长期使用的耐受性还是有些担心。

但无论如何，这些研究中的任何一项能达到 RFS 的主要研究终点，都足以改变肝癌辅助治疗的临床实践，因为目前还没有任何一种药物被充分证明可以推迟或降低肝癌患者术后复发。

又又又一个战胜索拉非尼的一线治疗方案

这些方案还会继续出现，但因为跟目前的方案相比没有额外的优势，所以整体期望不大。

• 伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）联合纳武利尤单抗（O+Y 双免疫治疗） vs 索拉非尼或仑伐替尼的临床试验（CheckMate 9DW）研究应该已经完成了入组。我对这项研究还是很期待的。HIMALAYA 研究中，D+T 双免疫治疗（STRIDE 方案）与索拉非相比可显著改善患者 OS，但 OS 的改善幅度比较有限。在 2 期研究中，这个 O+Y 双免疫治疗方案的抗肿瘤活性比已经获批的 D+T 更高，但是副作用也更多。希望能在 3 期研究中 O+Y 能重复出其更高的抗肿瘤活性，更大幅度改善患者的 OS。
• TKI 方面，安罗替尼联合派安普利单抗 vs 索拉非尼作为一线治疗的临床试验目前还在入组，预期会达到主要研究终点。但目前已经有了 T+A 方案、双达方案、双艾方案和 D+T 双免疫治疗（STRIDE 方案）均被证明优于索拉非尼，而仑伐替尼和替雷利珠单抗的生存期不劣于索拉非尼，但抗肿瘤活性更高或者生活质量更好。所以即使安罗替尼的这项临床试验达到主要研究终点，但跟现有的联合治疗方案相比，不太可能会有额外的优势。当然，患者能多一项选择也是好事。
• 贝伐珠单抗联合 PD-1 抗体 vs 索拉非尼的临床试验目前还在做，包括君实、齐鲁和复宏汉霖都在做。这些研究目前应该也已经陆续完成了入组。结果也预期会是阳性的，也会给患者提供另一项选择，但跟现有治疗相比并额外优势。
• 还有一个悬念，仑伐替尼联合 PD-1 抗体有望超过仑伐替尼单药吗？ 目前基石的 CS1003 联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼的临床试验已经完成了入组，君实的特瑞普利单抗联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼的临床试验也正在入组，希望在以乙肝为主的肝癌患者中，这些研究能出现阳性结果，给广泛应用的仑伐替尼联合 PD-1 抗体一个名分。

系统治疗可提高 TACE 的疗效？

对于中期肝癌患者，TACE 是标准治疗。在 TACE 的基础上增加系统治疗能否进一步延长患者 OS 值得关注。目前也有多项同类的研究正在开展，包括 LEAP-012（增加仑伐替尼+帕博利珠单抗），CheckMate 74W（纳武利尤单抗±伊匹木单抗），EMERALD-1（度伐利尤单抗±贝伐珠单抗），EMRALD-3（STRIDE 方案±仑伐替尼），TALANTACE（T+A 方案），SHR-1210-III-336（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）。这些研究预料中可以达到无进展生存期（PFS）的终点，大概率也会达到 OS 终点。

我对期中的 LEAP-012 还是有一些额外的期待，期待“可乐组合”借助这样的临床试验可以重回一线治疗视野。但是这些研究选择的是中期肝癌患者，患者人群相对较少；又存在多项研究同时入组受试者，形成了竞争，所以整体入组比较缓慢。不知道其中一两项研究会不会在 2023 年率先公布研究结果，进而改变中期肝癌的临床实践。

值得关注的 2 期研究

因为没有设置对照组，多数 2 期研究的结果往往很难解读。百济的 AdvanTIG-206 研究设计了对照组（ociperlimab (TIGIT 抗体) 联合替雷利珠单抗+BAT1706 (贝伐珠单抗类似物) vs 替雷利珠单抗+BAT1706）就很值得期待了。这项研究可以告诉我们在， PD-1 抗体联合贝伐珠单抗（类似于 T+A方案或双达方案）的基础上增加 TIGIT 抗体，是不是能进一步增加疗效。 可惜研究入组的进度好像不快，不知道2023年能不能公布初步的结果。

胆管癌领域也有一项 2 期研究值得关注。即将到来的 ASCO GI 2023 上，IMbrave151 会公布研究结果。这项随机对照的 2 期研究评价的是在 GC 化疗+阿替利珠单抗的基础上增加贝伐珠单抗是不是可以进一步增加疗效。 临床实践中，有的中心比较积极地给胆管癌病人使用贝伐珠单抗，发现有一些抗肿瘤效果。通过随机研究能确切地评估贝伐珠单抗在胆管癌中的应用价值。