度伐利尤单抗联合化疗：晚期胆道系统肿瘤治疗的新标准 #GI22

对于晚期胆道系统肿瘤（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌），GC 方案化疗（吉西他滨+顺铂）是标准一线治疗，尽管疗效一般，但这个方案在最近十年都没能被撼动。现在，免疫治疗终于被证实可以增加化疗的疗效，改变了晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗手段。

TOPAZ-1 是在未经系统治疗的胆道系统肿瘤患者中开展的一项安慰剂对照的 3 期研究，评价的是在 GC 方案化疗基础上增加度伐利尤单抗（durvalumab，D 药，商品名：英飞凡）免疫治疗，是否可以进一步增加疗效。度伐利尤单抗的用法是，与化疗联用时 1500 mg q3w，单药维持治疗时 1500 mg q4w。此前，阿斯利康公司已经公布了这项研究达到了主要研究终点，在今年的 ASCO GI 会议上公布了研究数据。一共有 685 例局部晚期或转移性的胆道系统肿瘤患者入组，其中 56% 是肝内胆管癌，近 20% 肝外胆管癌，胆囊癌占 25% 左右。

主要终点方面，与单独使用化疗性比，联合度伐利尤单抗显著延长了患者的 OS（中位 OS 分别为 12.8 月和 11.5 月，HR=0.80，95% CI 0.66-0.97，P=0.021）。从生存曲线上看，随着时间延长，患者的生存获益进一步增大。在半年以内，免疫的生存获益比较小，HR=0.91；半年以后，HR 下降至了 0.74。

亚组分析显示，胆囊癌患者的获益似乎少一些；肿瘤组织 PD-L1 高表达的患者收益似乎更多一些，但低表达的患者也有获益 。

次要终点方面，免疫治疗也延长了 PFS（中位 PFS 7.2 月 vs 5.7 月，HR=0.75，95% CI 0.63-0.89，P=0.001）。

免疫治疗也提高了客观缓解率（ORR），两组的 ORR 分别为 26.7% 和 18.7%，但两组的疾病控制率相似，分别为 85.3% 和 82.6%。值得一提的是，在韩国开展的 2 期研究中，联合治疗组的 ORR 达到了 73.4% 显得非常诡异，现在这个 26.7% 的 ORR 数据理性多了。

增加了免疫治疗比较安全。增加免疫治疗没有进一步增加 3-4 级治疗相关不良反应的发生率，两组分别是 62.7% 和 64.96%，治疗相关 SAE 的发生率也相似，分别为 15.7% 和 17.3%。

这项研究各个疗效指标上都达到了预期，度伐利尤单抗获批胆道系统肿瘤的一线治疗也是情理之中的事情，也足以改变指南，成为晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗。但疗效数据有些低于预期，患者中位 OS 的延长只有 1.3 月，尽管随着时间延长，患者的获益进一步增大，例如 2 年 OS 率在两组之间相差 15% 左右，也显示出了免疫治疗疗效的拖尾效应。如果仔细看 OS 和 PFS 的生存曲线，两组之间的差别是在 6 个月后慢慢才能出现，因为 GC 化疗最多持续 8 个周期，在 6 月时两组的化疗应该都已经结束了。也许，在化疗结束之后，才开始使用度伐利尤单抗作为维持免疫治疗，也许会出现相似的结果，但这只是猜测。

这项研究在设计上跟临床实践也存在一些差别。对于晚期胆道系统肿瘤患者，在 8 个周期的化疗结束之后，考虑到铂类的累积毒性，一般会停用​，但吉西他滨可能会单药维持下去，直至失去临床获益或不可耐受的毒性。但这项研究中，对照组​在 GC 化疗满 8 个周期之后直接停药，跟临床实践可能不完全​一致。

目前，国内胆道系统肿瘤，特别是肝内胆管癌的治疗日益丰富，例如化疗基础上增加了仑伐替尼及 PD-1 抗体治疗，可以获得较高的 ORR，部分患者甚至出现肿瘤降期，从而获得手术切除机会。但这些实践是基于单臂研究的结果（ASCO 2021 abstract #56P），还是缺少一项 3 期研究来证实其价值。此外，胆道系统肿瘤也开始走向了精准治疗，目前有多个被证实可以干预的靶点，例如 FGFR2 融合或重排、HER2 过表达或扩增和 IDH1 突变等等，但可惜对于国内患者，这些药物还不可及。