度伐利尤单抗+曲美木单抗：晚期肝癌一线治疗新选择 #GI22

这项来自阿斯利康公司的 HIMALAYA 研究在去年 10 月份被宣布达到了主要研究终点，今年的 ASCO GI 会议上公布了研究数据。这是一项开放标签的 3 期研究，入组的是未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者，将度伐利尤单抗（Durvalumab，D 药，PD-L1 抗体，商品名：英飞凡） 联合或不联合 曲美木单抗（Tremelimumab，T药，CTLA-4 抗体，国内未上市） 与索拉非尼进行头对头对比，用于晚期肝癌的一线治疗。研究分为 3 臂：

• D+T 双免疫治疗组：现在叫做 STRIDE（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）方案，原来叫做 T300+D。第一次用药，T 300 mg , D 1500 mg；以后 D 1500 mg 单用，q4w；
• 度伐利尤单抗单药组：D 1500 mg，q4w；
• 索拉非尼组：索拉非尼口服，400 mg，bid。

本来还有个 T75+D 分组，后来因为 Study 22 研究显示这个亚组的结果不好，就终止了。

研究一共入组了 1171 例患者。 主要研究终点方面，与索拉非尼相比，联合免疫治疗显著延长了患者 OS中位 OS 16.4 vs 13.8 月，HR=0.78; 96%CI 0.65–0.92，P=0.0035）。度伐利尤单抗达到了预设的非劣效终点（HR=0.86，96%CI 0.73–1.03）。 其他疗效和安全性数据见下表：

安全性方面，单独使用了一次 CTLA-4 抑制剂还是增加了 3-4 级治疗相关不良反应（TRAE），这 3 组的 G3/4 TRAE 发生率分别为 25.8% 、12.9% 和 36.9%。但是，但是双免疫的 SAE 发生率更高（17.5% vs 9.4%），可能是因为免疫相关不良反应都需要住院使用激素治疗，而住院会被记成 SAE。但预计 D+T 组患者的生活质量会优于索拉非尼组。此外，双免疫组有 2.3% 的G5 TRAE。

毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，预期 D+T 也会获批上市，成为晚期肝癌新的一项一线治疗。 国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物），现在可以多一项选择。但临床该怎么选择呢？下表比较了一下不同联合方案的疗效：

可以看出来虽然 D+T 方案也延长了患者 OS，但延长的幅度相对最小。并且，因为介于免疫治疗的特点，无效的患者几乎一点儿获益都没有，PD 的发生率一般在40% 左右，中位 PFS 往往在 3 个月左右，因此 PFS 跟索拉非尼相比没有优势，跟仑伐替尼就更加没法比了。但免疫治疗的优点是有效的病人会非常有效，从而一旦出现缓解，缓解持续时间（DoR）往往很长，超过 18 月是常有的事情，所以生存曲线上的拖尾效应会非常明显。 因此，临床应用中，为了让更多人获得有效的治疗，所以未来一线优选方案仍然是 T+A 方案（国内还有双达方案），除非存在贝伐珠单抗的使用禁忌的患者（例如严重的食管胃底静脉曲张、顽固性高血压等）或者肿瘤负荷较小，不用太担心肿瘤进展之后就失去二线治疗机会的患者，才会是双免疫治疗的一线人群；更或者 D+T 方案被作为后线使用。

从医生和病人的角度看，要是这项治疗可以获批上市，意义非常重大。现在晚期肝癌看起来药物选择很多，其实就三类药物：（1）小分子的酪氨酸激酶抑制剂（仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼、阿帕替尼等）；（2）大分子的抗血管生成抗体（贝伐珠单抗、雷莫卢单抗）；（3）PD-1/PD-L1 抗体（阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等）。现在终于可以多了一项新靶点的药物，如果能够获批适应症，对于目前那些小分子激酶抑制剂联合 PD-1 抗体（例如仑伐替尼+帕博利珠单抗）治疗进展的患者，将会多一个全新机制的选择，就是 CTLA-4 抗体。但 D+T 方案何时能在国内获批就很难说，不知道到 2022 年年底国内患者能不能用得上。

此外，这项研究也证实了双免疫治疗对于晚期肝癌的治疗是可行的，尽管看起来 PD-1/PD-L1 联合 CTLA -4 抑制剂不是最佳的选择。虽然 BMS 的双免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的疗效数据看起来更好一些，但 G3/4 TRAE 的发生率也高了不少。其他免疫检查点，包括 TIGIT 和 LAG-3，已经在别的实体瘤上被 3 期研究证实安全、有效，并且几乎不增加 PD-1 抗体的不良反应，因此更加值得期待。