度伐利尤单抗、Tremelimumab或两者联合在肝癌二线治疗的探索

Study 22 是阿斯利康的免疫治疗单独或联合使用，用于不可切除肝癌二线治疗的 1-2 期研究，在去年的 ASCO 会议上已经公布了关键的疗效和安全性数据研究，目前正式发表在 JCO 杂志上，提供了该研究更翔实的信息，值得一读。

这项研究评估的是两种免疫检查点抑制剂，包括 PD-L1 抗体度伐利尤单抗（Durvalumab，D 药，商品名：英飞凡） 和 CTLA-4 抗体 Tremelimumab（T 药） 的单用或不同方式的联合，用于索拉非尼治疗后进展、不能耐受或者拒绝使用索拉非尼的不可切除肝癌患者的 1-2 期临床试验。D 药已经在国内上市，适应症是非小细胞肺癌。

这个研究包括 4 个部分，这里主要报道的其中的 1-3 部分，另外还有个 D 药+贝伐珠单抗的第 4 部分（类似于 T+A 组合），本次没有报道。这几部分说起来比较拗口，直接看图示：

研究一共募集了 332 例患者，样本量很大，分为 4 个亚组：

• T：T 750 mg 单用 q4w，使用 7 次之后，改成 q12w；
• D：D 1500 mg 单用 q4w；
• T300+D：第一次用药，T 300 mg , D 1500 mg；以后 D 1500 mg 单用，q4w；
• T75+D：T 75 mg + D 1500 mg，q4w，使用 4 次之后，D 1500 mg 单用，q4w。

最关键的疗效数据见下表：

可以看出来，除了 T300+D 组，其他亚组 ORR 都只有 10% 左右。这些亚组的数据不够吸引人，应该也会被公司放弃。不管是单药治疗还是联合治疗，不知道为啥阿斯利康的药物的 ORR 为啥比竞品都低一些。T300+D 亚组的 ORR 数据跟施贵宝已经获得美国 FDA 批准的联合免疫治疗有差距，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合 ORR 达到了 32%，但安全性更好。

OS 方面，也是 T300+D 这个亚组数据最好，这组患者的中位 OS 达到了 18.7 月。介于免疫治疗的特点，没效的患者几乎一点儿疗效都没有，各组患者的中位 PFS 都在 2 月左右。

介入 T300+D 组的疗效数据最好（ORR 更高、中位 OS 最长），并且治疗后的免疫反应也支持疗效数据，所以在 3 期研究中选择了这个剂量做进一步研究。目前 3 期的 HIMALAYA 研究（晚期肝癌一线治疗：D vs D+T vs 索拉非尼）正在入组受试者，期待这个双免疫联合会有一个好的结果。

评价 CTLA-4 抑制剂在晚期肝癌使用时的活性和安全性具有一定的临床意义。虽然现在目前肝癌的治疗看起来手段很多，但无外乎抗血管生成（小分子 TKI 或贝伐珠单抗）和 PD-1 抗体的联合，疗效的确喜人。但接受了这类联合治疗，特别是仑伐替尼+ PD-1 抗体，进展后的患者选择非常有限。迫切需要另一类不同机制的药物来作为后线治疗的选择。港大 Thomas Yau 教授的回顾性研究发现，PD-1/PD-L1 抗体进展后的患者，加上了 CTLA-4 抗体，大约 15% 的患者可以争取到缓解的机会。CTLA-4 等其他免疫检查点抑制剂的出现，会为目前治疗后进展的患者提供后线选择的机会。

这项研究本身也有让人迷惑的地方，尽管 T300+D 组的疗效数据最好，但是如果仔细比较，这一组跟 T75+D 组的给药的总量其实一样，只是把 T 药的 300 mg 分成了 4 次给药；而相比较 D 组，只是多给了一次 300 mg 的 T 药。给药方面不大的变化，造成了疗效的大幅度提升，可信度还是低了一些。还是期待随机对照的 3 期研究的结果吧。