度伐利尤单抗、Tremelimumab或两者联合在肝癌二线治疗的探索

Study 22 是阿斯利康的免疫治疗单独或联合使用,用于不可切除肝癌二线治疗的 1-2 期研究,在去年的 ASCO 会议上已经公布了关键的疗效和安全性数据研究,目前正式发表在 JCO 杂志上,提供了该研究更翔实的信息,值得一读。

这项研究评估的是两种免疫检查点抑制剂,包括 PD-L1 抗体度伐利尤单抗(Durvalumab,D 药,商品名:英飞凡)CTLA-4 抗体 Tremelimumab(T 药) 的单用或不同方式的联合,用于索拉非尼治疗后进展、不能耐受或者拒绝使用索拉非尼的不可切除肝癌患者的 1-2 期临床试验。D 药已经在国内上市,适应症是非小细胞肺癌。

这个研究包括 4 个部分,这里主要报道的其中的 1-3 部分,另外还有个 D 药+贝伐珠单抗的第 4 部分(类似于 T+A 组合),本次没有报道。这几部分说起来比较拗口,直接看图示:

研究一共募集了 332 例患者,样本量很大,分为 4 个亚组:

  • T:T 750 mg 单用 q4w,使用 7 次之后,改成 q12w;
  • D:D 1500 mg 单用 q4w;
  • T300+D:第一次用药,T 300 mg , D 1500 mg;以后 D 1500 mg 单用,q4w;
  • T75+D:T 75 mg + D 1500 mg,q4w,使用 4 次之后,D 1500 mg 单用,q4w。

最关键的疗效数据见下表:

可以看出来,除了 T300+D 组,其他亚组 ORR 都只有 10% 左右。这些亚组的数据不够吸引人,应该也会被公司放弃。不管是单药治疗还是联合治疗,不知道为啥阿斯利康的药物的 ORR 为啥比竞品都低一些。T300+D 亚组的 ORR 数据跟施贵宝已经获得美国 FDA 批准的联合免疫治疗有差距,纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合 ORR 达到了 32%,但安全性更好。

OS 方面,也是 T300+D 这个亚组数据最好,这组患者的中位 OS 达到了 18.7 月。介于免疫治疗的特点,没效的患者几乎一点儿疗效都没有,各组患者的中位 PFS 都在 2 月左右。

介入 T300+D 组的疗效数据最好(ORR 更高、中位 OS 最长),并且治疗后的免疫反应也支持疗效数据,所以在 3 期研究中选择了这个剂量做进一步研究。目前 3 期的 HIMALAYA 研究(晚期肝癌一线治疗:D vs D+T vs 索拉非尼)正在入组受试者,期待这个双免疫联合会有一个好的结果。

评价 CTLA-4 抑制剂在晚期肝癌使用时的活性和安全性具有一定的临床意义。虽然现在目前肝癌的治疗看起来手段很多,但无外乎抗血管生成(小分子 TKI 或贝伐珠单抗)和 PD-1 抗体的联合,疗效的确喜人。但接受了这类联合治疗,特别是仑伐替尼+ PD-1 抗体,进展后的患者选择非常有限。迫切需要另一类不同机制的药物来作为后线治疗的选择。港大 Thomas Yau 教授的回顾性研究发现,PD-1/PD-L1 抗体进展后的患者,加上了 CTLA-4 抗体,大约 15% 的患者可以争取到缓解的机会。CTLA-4 等其他免疫检查点抑制剂的出现,会为目前治疗后进展的患者提供后线选择的机会。

这项研究本身也有让人迷惑的地方,尽管 T300+D 组的疗效数据最好,但是如果仔细比较,这一组跟 T75+D 组的给药的总量其实一样,只是把 T 药的 300 mg 分成了 4 次给药;而相比较 D 组,只是多给了一次 300 mg 的 T 药。给药方面不大的变化,造成了疗效的大幅度提升,可信度还是低了一些。还是期待随机对照的 3 期研究的结果吧。