晚期肝癌一线治疗：多纳非尼优于索拉非尼？

在去年的 ASCO 年会上，多纳非尼公布了与索拉非尼头对头对比、用于晚期肝癌一线治疗、开放标签、随机对照的 III 期临床试验（ZGDH3 研究）的结果。当时，读了会议摘要之后，曾经写过一篇短评，后来看了口头报告的幻灯片，产生过一些疑问。现在，多纳非尼已经在国内被批准用于晚期肝癌的一线治疗，而这项研究的结果终于全文发表在 JCO 杂志上，我们终于可以读到一些更详细的数据。然而，我的疑问并没有消除。

研究结果方面，与索拉非尼相比，多纳非尼显著延长了患者的总生存期（OS），但未延长无进展生存期（PFS），抗肿瘤活性与索拉非尼相似（客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）相似），不良反应发生率方面低于索拉非尼。论文中提及，这是一个非劣效设计转优效结果的研究。也就是说，如果非劣效的标准达成了，监管部门允许进一步做优效方面的结论。按照这些研究结果，多纳非尼被批准用于晚期肝癌的一线治疗是情理之中的事情。

一个可靠的主要研究终点方面的获益，需要有次要研究终点的支持。 然而，这项研究结果有些不同。主要终点 OS 方面，多纳非尼显著优于索拉非尼：全分析集人群中，中位 OS：12.1 vs 10.3 月，HR=0.831，95% CI 0.699 to 0.988，P=0.0245（ASCO 口头报告中的 P 值是0.0363）；如果看 ITT 人群，两组之间的差异则有所缩小（HR=0.839，P=0.0309）。然而多纳非尼在推迟肿瘤进展方面（PFS：HR=0.909，95% CI 0.763-1.082，P=0.0570）和缩小或稳定肿瘤方面（ORR：5.8% vs 3.6%，P=0.2448；DCR：30.8% vs 28.7%，P=0.5532）并没有差异。也就是说，两个关键的次要疗效指标（PFS 和 ORR）并不能支持主要疗效指标（OS）方面的获益。

一般情况下，因为后线治疗的稀释，OS 方面的获益一般会小于 PFS 方面的获益，表现为 OS 这个终点上的 HR 值要大于 PFS 这个终点上的 HR。 而这项研究中，OS 方面的获益却大于 PFS 方面的获益。Llovet 教授曾经总结过晚期肝癌药物临床试验的规律30075-3)，一般情况下，治疗组和对照组之间 PFS 方面的 HR 在 0.7 以下（最好 0.6 以下，越低越好），OS 这终点上达到统计学差异的把握才比较大。而这项研究中 PFS 方面的 HR 为 0.909，OS 也一样出现了统计学差异。近期的几项研究也印证了 Llovet 教授提出的这个规律，例如 AHLEP（二线：阿帕替尼 vs 安慰剂）、 ORIENT-32（一线：信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物 vs 索拉非尼）、IMbrave150（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼） 研究也都呈现这样的规律，我也将这几项研究加入了下图中，然而多纳非尼的这项研究（ZGDH3 那个点）则不符合这个规律，有些离群。

中位停药时间较早，但是两组患者生存曲线的差异却出现得比较晚。 多纳非尼的中位用药时间是 3.6 月（IQR 1.8-6.6 月），也就是说在 3.6 月后一半以上的受试者停止了用药（主要原因是肿瘤进展），6.6 月后 75% 的受试者停止用药。然而，从生存曲线上看，两组患者出现生存率的差异从 7.5 月才开始（下图）。那这意味着，不到四分之一患者的持续用药，贡献了多纳非尼相对于索拉非尼在 OS 方面的获益。

此外，多纳非尼在索拉非尼的基础上，对分子式上的一个基团进行了改造，据称获得了更优越的药理学特性，可以将药物的剂量降低，但不降低疗效。根据文中提到的未发表的数据，即使多纳非尼的剂量只有索拉非尼的一半（分别是 0.2 g bid 和 0.4 g bid），但多纳非尼的血药浓度要比索拉非尼高不少，这可以解释为什么多纳非尼的疗效会更好。但是，血药浓度高了之后，不良事件的发生率应该会更高，然而，≥G3 TRAE 的发生率多纳非尼却比索拉非尼低很多（38% vs 50%，P=0.0018），但是 SAE 的发生率两者之间则没有差异（7% vs 7%，P=1.0）。因此，血药浓度这个解释难以调和疗效和安全性方面的差异。 但文中又提到了一项未发表的数据，说粪便和尿液中潜在的毒性代谢产物的浓度在多纳非尼组更低，但排泄物中的代谢物浓度跟毒性之间存在什么关联，有些难以理解。

那问题来了，多纳非尼获批之后，临床患者如何选择呢？

现在已经有两种联合治疗的疗效被 III 期研究证实全面超过索拉非尼，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 组合）和信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（双达组合）在 OS、PFS、ORR 方面均超过了索拉非尼单药治疗，并且接受 T+A 组合治疗的患者生活质量也优于索拉非尼。所以，对于未接受过系统治疗的肝癌患者而言，这两种联合治疗应作为一线治疗选择，除非存在免疫治疗或者贝伐珠单抗治疗的禁忌，或者在这些一线治疗进展之后，才需要考虑多纳非尼这些分子靶向药物的单药治疗。 另外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗之类的 PD-1 抗体（可乐组合及相似的联合）及阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾组合）也在 Ib/II 期临床试验中显示出了较强的抗肿瘤活性，也是值得作为一线治疗的尝试。