如何评价阿可拉定在晚期肝癌的的研究数据？ #ASCO21
今年 2 月，北京盛诺基宣称阿克拉定在晚期肝癌的 III 期临床试验达到了主要研究终点，今年4月，则宣称在今年的 ASCO 年会上公布研究结果。
今天，随着 ASCO 2021 年会释放出了摘要，我们可以看到这个研究的一些数据。这项研究是在晚期、未经系统治疗的肝细胞癌患者中比较阿可拉定和华蟾素的疗效。阿可拉定是中药淫羊藿的提取物，达到了98% 以上的提取纯度。入组患者按照 1:1 的比例随机接受阿可拉定和华蟾素治疗，研究采用的是双盲、双模拟的设计方式。主要研究终点是患者的总生存期（OS）。
此外，研究使用联合分子标志物评分（CBS）来对患者进行预后分层，CBS 由 AFP ≥400 ng/mL、TNF- α <2.5 pg/mL，IFN-γ ≥ 7 pg/mL 三项评分组成。如果 CBS ≥2 分，则被认定为 CBS 阳性。摘要里宣称，根据研究方案和分析计划，在中期分析中，比较的是 CBS 阳性患者的生存期。
2017 年 9 月开始，一共入组了 283 例晚期肝癌患者，但只分析了其中 71 例受试者的数据。这 71 例患者 CBS 阳性且合并不良预后因素患者（BCLC C 期、乙肝感染且血小板降低等因素）（注意，这里不单纯是 CBS 阳性的患者），其中分别有 33 例 和 38 例受试者接受了阿可拉定和华蟾素用药。在截止至 2020 年年底中位随访 8.1 月后，阿可拉定组受试者的总生存期显著优于华蟾素组 （HR = 0.40，95%CI 0.21-0.77，p = 0.0046），两组患者的中位 OS 分别为 13.54 和 7.06 月。
次要研究终点方面，至进展时间（3.65 vs. 1.84 月，HR=0.67，95%CI，0.36-1.22）和无进展生存时间（2.79 vs. 1.84 月， HR=0.75，95%CI，0.43-1.33）方面，阿可拉定组在数值上更好，但未达到统计学差异。疾病控制率方面，两组分别为 48.5% 和 26.3%。治疗的安全性不错，两组的 3级及以上不良事件的发生率分别为 15.2% 和 31.6%。
从目前公布的摘要来看，存在一些问题：
- 官方此前的宣传稿宣称这是一个口头报告，但其实是一项壁报展示。当然在 ASCO 上壁报展示也不错了。另外，标题和摘要中华蟾素（Huachansu）的拼音都写成了 Huachashu。
- 从 clinicaltrials.gov 的注册信息中看，应该是在意向性分析集（ITT） OS 作为主要研究终点，然而，本次 ASCO 报道的只是一个亚组的数据。虽然摘要里宣称使用 CBS 阳性受试者的数据来做中期分析，但分析的似乎又不是这个亚组的病人，而是 CBS 阳性且合并了其他不良预后因素的受试者的数据。因此，上述研究结果不能算是预设的亚组分析也不能算是预设的中期分析的人群。
- 这项研究从 2017 年 9 月开始入组受试者，而当时索拉非尼靶向治疗或者含铂方案的化疗是国内晚期肝癌的标准一线治疗方式，但这项研究中选择了华蟾素这个非标准一线治疗，在伦理学上存在一些问题。摘要里宣称，部分病人不适合接受索拉非尼治疗。在 clinicaltrials.gov 网站上的注册信息比较详细地解释了不适合系统治疗的原因，包括用药禁忌，体力虚弱、或者经济上无法承受。但对照组的患者的中位 OS 7.06 月，看起来不是全身情况或者肝功能状况非常差的患者。此外，如果是患者经济上不能承受索拉非尼治疗，就让对照组的患者接受了非标准的治疗，就更不合适了。
期待下个月的壁报展示中更多的数据被披露，我的疑问可以被部分消除。