胆道系统肿瘤的二线治疗：FOLFOX 化疗有效，但疗效一般
这项研究（ABC-06）在前年的 ASCO 上就已经公布了结果，最近终于发表了出来00027-9/fulltext)。前后对比了一下，生存率数据并没有更新，数据清洗居然花了这么久，拖了两年才能全文发表。这是两年前我对这个研究的介绍：
这项研究应该可以改变临床实践。胆道系统肿瘤（BTC）的治疗目前只有吉西他滨+铂类（顺铂或奥沙利铂）化疗一个选择，但在一线化疗耐药之后，就没有了别的选择。现在终于有了一个二线治疗的方案：mFOLFOX。这是一项英国的多中心临床试验，入组的是接受过吉西他滨+顺铂化疗但治疗进展的患者，一共入组了 162 例患者，按照 1：1 的比例接受 mFOLFOX 方案化疗或仅仅接受最佳支持治疗。在随访出现了 150 个 OS 事件后，mFOLFOX 方案可以显著延长患者的生存期，两组患者的中位生存期分别是 6.2 月和 5.3 月，半年和 1 年生存率分别为50.6%、25.9% 对 35.5%、11.4%（HR=0.69，P=0.031）。
全文发表之后可以看到更多的数据，FOLFOX 用于二线化疗时 ORR 5%，中位 PFS 4.0 月。这两个疗效数据看起来都没有什么吸引力。安全性方面，与最佳支持治疗相比，FOLFOX 的安全性还不错，3-5 级 AE 的发生率在 FOLFOX 组和最佳支持治疗组分别为 69% 和 52%。
虽然说根据这项研究可以改变临床实践，FOLFOX 方案也应当成为 BTC 的标准二线治疗，但临床实践中可能很少有医生会使用这样的方案。这些疗效数据（OS、ORR、PFS）实在是太一般了，尽管有患者的生存期得到了有统计学意义的延长，但是中位生存期的延长却只有 0.9 月，而病人还需要额外耐受化疗的不良反应。并且，FOLFOX 方案需要每两周用药一次，每次用药时间超过两天多。这样算下来，病人有意义的生存期（跟亲人在一起）的延长其实更少。所以，尽管这项研究的证据等级比较强（I 级），但我个人并不推荐这项治疗。
另外，从机理上讲，吉西他滨+顺铂的方案耐药之后，换成了另一个含铂化疗，看起来有效的可能性不大。ORR 只有 5% 也印证了这个想法。更为重要的是，胆道系统肿瘤已经开始走向了精准治疗时代，FGFR2 融合/重排或IDH1 突变的病人都已经有了明确可用的靶向药，针对这两个靶点的 pemigatinib 和 ivosidenib 在美国也已经上市，尽管适用的人群非常有限（可能加起来 10% 左右）。但是，即使患者没有明确的可靶向的靶点，以抗肿瘤血管生成作为主要作用机理的小分子靶向药物与 PD-1/PD-L1 抗体的联合，也已经显示出了较强的抗肿瘤活性。例如我们中心的单臂研究显示，GEMOX 方案化疗 + 仑伐替尼 + PD-1 抗体的联合在肝内胆管癌的一线治疗40030-4/fulltext)中，ORR 高达 80%；在二线治疗中，仑伐替尼 + PD-1 抗体也显示出不错的抗肿瘤活性（下图）；此外，北京肿瘤医院的单臂研究显示，安罗替尼与 PD-L1 抗体联合在胆道系统肿瘤的二线治疗中，ORR 也达到了 40% 以上，中位 PFS 长达 8 月。
尽管 FOLFOX 方案用于胆道系统二线治疗有更高的证据等级，但疗效数据实在是太一般了，基于这些考虑，患者在一线化疗进展之后，更应选择其他的治疗方案，虽然其他治疗方案的证据等级目前还并不高。