不可切除肝癌：靶向联合免疫治疗后获得根治性手术的机会

以往，我们也为一些中晚期的肝癌患者做手术切除，但是不得不承认，疗效不太理想，他们在手术后的复发率很高。但在两三年前，治疗肝癌的药物不光价格昂贵，而且疗效一般，这些患者如果放弃手术，选择药物治疗，中位生存期往往只有1年左右，而手术切除还是可以为少部分的中晚期患者搏得长期生存的机会。但最近 3 年，肝癌有了很好的药物治疗，特别是靶向治疗（主要是小分子靶向药物）与免疫治疗（主要是 PD-1 抗体）的联合显示出了史无前例的抗肿瘤活性，多种联合治疗的客观缓解率（ORR）达到了30%以上。药物治疗的进展，让我们重新考虑是否有部分不可切除患者在治疗后肿瘤缩小、播散灶消失、癌栓坏死，甚至肿瘤分期下降，从而获得真正根治性手术的机会。

2018 年 9 月至 2019 年 12 月期间，在复旦大学附属中山医院樊嘉、周俭、孙惠川教授团队，63 名晚期或不可切除肝癌患者在我们这里接受了靶向联合免疫治疗作为一线抗肿瘤治疗，其中有 12 例（19%）患者获得了后续手术切除的机会，其中 10 例患者接受了手术。在药物治疗之前，接受手术切除的这 10 例患者大多是晚期，中位肿瘤直径 9.3 cm，7 例为晚期（血管侵犯）、2 例是中期（肿瘤多发）、１ 例是早期（这例患者比较特殊，虽然是单发肿瘤，属于早期肝癌，但是因为肿瘤累及了大血管，如果做手术切除，切除之后剩下的肝脏体积不够）。这些患者的靶向药选择方面，7 例为仑伐替尼，3 例为阿帕替尼；PD-1 抗体选择方面，5 例帕博利珠单抗、3 例信迪利单抗、1 例卡瑞利珠单抗、1 例纳武利尤单抗。

这些患者在接受药物治疗 3.2 月（范围：2.4-8.3月）之后，接受了相对彻底的 R0 切除。手术切除标本的病理检查发现，６ 例（60%）达到了病理学完全缓解（显微镜下找不到存活的肿瘤细胞），应该说这 6 名患者已经被药物治疗给治愈了，手术切除帮助证明了这件事。

这些患者随访到 2020 年 11 月，中位随访时间 11.2 月后，其中 8 例患者无瘤生存，1 例肿瘤复发，还有 1 例患者非常遗憾，在手术之后死于免疫相关的不良反应。

我们将这最初的 10 例患者的经验总结成了一篇论文，发表在 Liver Cancer 杂志上，在这之前，累积到 9 例患者时曾在 2020 年的 ASCO 年会上发表了一个摘要。在文章被接受之后，截止了今年 3 月初，这 10 例患者手术后时间都超过了 1 年，新增了 1 例复发病例。这些患者在手术之后继续用药一段时间后，因为肿瘤未见复发，其中 6 例患者已经停止抗肿瘤治疗，获得了无异于常人的生活质量。对于一开始不能做手术切除的切除肝癌患者，高质量的无瘤生存的的机会非常可贵。

最近一年，国内多家医院的同行在各种会议上分享了他们在这方面的经验。强效的抗肿瘤药物作为转化治疗之后，肿瘤退缩再行手术切除已经成为了一个越来越普遍的现象，肝癌转化治疗领域变得日渐活跃。希望随着我们的经验分享，更多的不能切除的肝癌患者可以获得根治性手术的机会。