ASCO 2020 肝癌摘要选读 #ASCO20

今年 ASCO 年会上肝癌领域最值得关注的两项研究是多纳非尼用肝癌一线治疗、阿帕替尼用于肝癌二线治疗的两项研究，前一篇日志里介绍过了研究结果，这里不赘述了。

肝细胞癌

抗血管生成治疗 + 免疫治疗依然是今年晚期肝癌研究的热点。

（1）仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 Ib 期临床试验（KEYNOTE 524 研究）结果更新（Abstract 4519），目前样本量扩充到了 100 例，疗效数据也相对稳定了，这次公布的 ORR 是 36%（独立影像评审，RECIST v1.1标准）或 46%（mRECIST 标准）。值得一提的是，3 级以上的不良反应发生率还是偏高，达到了85%；4 级及以上的副作用发生率达到了23%。整体而言，这个被成为可乐组合的联合治疗在抗肿瘤活性上高于罗氏的 T+A 组合，但是 3 级以上的不良反应发生率也高出了很多。目前这个组合跟仑伐替尼单药对比用于晚期肝癌一线治疗的临床试验（LEAP 002）差不多快完成了入组，我一直难以理解为啥将仑伐替尼作为对照组，而不选索拉非尼，为最终的研究结果担心。

（2）信迪利单抗联合 IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）在晚期肝癌Ib期的研究结果（Abstract 3079）。这个组合跟拷贝罗氏的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A ）组合相似，研究一共入组了 50 例患者（其中 41 例是初治患者），根据 IBI305 的剂量，分为高剂量（15 mg/kg）（这个剂量等同于 IMbrave150 研究中贝伐珠单抗的剂量）和低剂量（7.5mg/kg）组。从 ORR（RECIST v1.1 标准）的结果看，这个组合的抗肿瘤活性与 T+A 相似，低剂量组 ORR 24.1%，高剂量组 33.3%。信达这两个抗体联合与索拉非尼对比用于晚期肝癌一线治疗的临床试验（ORIENT-32）已经完成了入组，基本上是复刻的 IMbrave 150 的研究设计，可以预见结果应该是阳性的。

（3）安罗替尼联合 Penpulimab（AK105，康方公司开发的 PD-1 抗体）用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期临床试验（Abstract 4592）。相对于安罗替尼用于肺癌的治疗，这个研究将剂量从 12 mg/d 减到了 8 mg/d。研究一共募集了 31 例初治患者，其中 25 例病灶可评估，ORR为 24%（RECIST v1.1标准）。值得一提的是，3 级以上不良事件的发生率低得难以置信，只有9.7%，而且都是 3 级的，没有 4 级以上不良事件。据说他们也在准备做一个这个组合跟索拉非尼对比的 3 期研究。

阿斯利康的联合免疫治疗（tremelimumab [CTLA-4 抗体] + durvalumab [PD-L1 抗体]）用于晚期肝癌患者的初步数据（Abstract 4508）。这个研究测试了不同的剂量和给药模式。研究一共募集了 332 例患者，样本量好大，其中 D 药和 T 药单独应用的亚组 ORR 不足10%（这点很奇怪，O 药、K 药、卡瑞利珠单抗的 ORR 都在 15% 左右），公司应该会放弃单药治疗。低剂量 T 药+全量 D 药联合的亚组 ORR 也只有 9.5%。而 T300 + D 药组（用一次 300 mg 剂量的 T 药，后续 D 药每 4 周用一次）的 ORR 为 22.7%，这个结果跟罗氏已经获得美国 FDA 批准的联合免疫治疗有差距（施贵宝 nivo + ipili 联合免疫治疗的ORR 35%）。不管是单药治疗还是联合治疗，不知道为啥阿斯利康的药物的 ORR 为啥比竞品都低一些。这个联合免疫治疗方案及 D 药单药方案与索拉非尼对比的临床试验（HIMALAYA 研究）已经完成了入组，估计今年年底会公布结果。

免疫治疗用于可切除肝癌患者的新辅助治疗完成了入组（Abstract 4599），研究一共入组了27例可切除的肝癌患者，随机接受 O 药（nivolumab/nivo）或 O 药联合 ipilimumab （ipili）的新辅助治疗。最终有 21 例患者接受了手术切除，pCR 的发生率 24%，肿瘤大部分坏死（坏死区域介于50-99%）有 16% 的比例，如果再算上因为残留肿瘤过小而没有接受手术的病人，那 pCR 应该是37%（10/27）。

韩国人评价了不同部位的肿瘤（原发灶和转移灶）对 O 药的治疗反应（Abstract 4584），以ORR（RECIST v1.1标准）来计的话，肝脏的反应率最低（9%）、淋巴结最好（37%），肺 25%，其他器官 15%。因为合并肝硬化的肝内病灶，在肝肿瘤退缩之后，还是会形成一个坏死灶，所以 RECIST v1.1 标准评估的肝脏病灶的反应率会偏低，如果换成 mRECIST 标准的话，肝脏病灶的反应率应该会高一些。

传统 TACE（cTACE）与药物洗脱粒子的 TACE（DEB-TACE）的对比（JIVROSG-1302 PRESIDENT 研究）（Abstract 4518）。这项来自于日本的多中心研究，将未选择的不可切除肝癌患者随机接受 cTACE 或 DEB-TAC E治疗。值得一提的是，日本人实施的 TACE 追求的是根治性治疗，力求在动脉超选之后做肿瘤的完全栓塞。研究一共入组了 200 例不可切除的肝癌患者，主要终点方面，cTACE 组的 3 月肿瘤完全缓解率显著高于对照组（75.2% vs 27.6%，P<0.0001），但栓塞相关的副作用也显著高于对照组，包括发热、malaise（这是啥？）、胆红素和 ALT 升高的发生率都是 DEB-TACE 组的 2 倍以上。

胆道系统肿瘤（BTC）

美国研究者开展的一项多中心随机对照的 II 期研究，将初治的 BTC 患者随机接受 nivo + 吉西他滨 + 顺铂 或 nivo + ipili 联合免疫治疗（Abstract 4582）。研究一共募集了 71 例患者，6 月 PFS 分别为 70% 和 18.6%，中位 PFS 分别为 8.8 月和 4.1 月。整体而言，联合免疫治疗的在 BTC 的疗效显得非常一般。遗憾的是，这个研究没能回答在吉西他滨 + 顺铂的基础上加上了 nivo 能不能进一步增效。另一个单臂研究也在探索将 nivo + ipili 联合免疫治疗用于 BTC（Abstract 4588），显示出了一定的抗肿瘤活性，33 例患者，其中大多数患者接受过一线以上的治疗，ORR 24%，治疗缓解的持续时间还不错，2~26+月，但是中位 OS 只有 6.1 月。不管是单独的 PD-1 抗体还是联合免疫治疗，如果不结合化疗或者靶向药物治疗，疗效还相对一般。应该说，在免疫治疗用于晚期 BTC 的治疗争取到了一部分缓解的患者，并且缓解的持续性也不错，但在阻止肿瘤进展方面还是不及化疗。

阿斯利康的免疫治疗的两个药物也在 BTC 领域做探索。将联合免疫治疗与化疗（吉西他滨+顺铂）联合的疗效似乎还可以（Abstract 4520）。总共3个亚组，BMC 是化疗 1 个疗程后，序贯化疗 + D + T；3C 是化疗 + D，4C 是 化疗 + D + T。从 ORR 来看，化疗增加了疗效，增加了PD-L1 抗体提高了ORR，在这个基础上增加 CTLA-4 抗体，没有进一步增效。3C 组的 ORR 达到了 73.4%，中位 OS 达到了 18.1 月，结果还可以的样子。

注：题图来自 ASCO20 官网。