如何评价阿帕替尼和多纳非尼在晚期肝癌的研究数据

因为疫情的关系, ASCO 2020 年会改成了线上会议。这次会议上最受我关注的就是两个国产靶向药的表现了。我们现在已经知道了这两项研究结果都是阳性的,那就是就是阿帕替尼用于晚期肝癌的二线治疗, 与安慰剂相比, 可以显著改善患者生存(AHELP 研究)(Abstract 4507); 多纳非尼用于晚期肝癌的一线治疗, 患者的生存期优于索拉非尼(ZGDH3 研究)(Abstract 4506)。

恒瑞公司对阿帕替尼的研究结果讳莫如深, 迟迟不肯向外界透露数据。从摘要看,2017 年 5 月就已经完成了所有患者的入组,1 年之后应该就可以完成所有患者的随访,但拖了两年才公布了数据,可见过程非常艰难。这是一个将阿帕替尼用于索拉非尼或 FOLFOX 化疗失败之后的二线治疗研究,一共入组了 393 例患者,按照 2:1 的比例接受阿帕替尼 750 mg/d 或安慰剂口服。从主要终点看,这是一个阳性的结果。两组患者的中位 OS 分别为 8.7 月和 6.8 月(HR=0.785,P=0.0476)。次要终点方面,PFS 获益比较大, 中位 PFS 分别为 4.5 月和 1.9 月 (HR=0.471,P<0.0001)。此外,两组 ORR 分别是 10.7% 和 1.5%。

根据 PFS 和 ORR 的数据,可以说阿帕替尼显示出一定的抗肿瘤活性。晚期肝癌目前已经上市的 5 个靶向药物,也只有仑伐替尼的 ORR 可以超过 10%,其他 4 个药物的 ORR 跟索拉非尼相似,普遍在 5% 左右(上图)。从 PFS 的数据看,阿帕替尼可以有效抑制肿瘤进展,但可惜的是,抗肿瘤活性转化成患者最终的生存获益相对较小,HR 在 0.8 左右的水平,可能跟药物耐药相对较快,或者药物毒性相对较大,患者难以耐受长期治疗有关。

多纳非尼同样是一个国产的小分子靶向药物,分子结构和作用机理跟索拉非尼都非常相似。与恒瑞公司的低调做法不同,泽璟医药对这项研究的结果事先张扬。在今年 1 月份发现研究达到了主要终点之后,就宣布了研究结果是阳性的。现在终于把其中的部分数据公布了出来。这是一个开放标签、优效性设计的随机对照研究。研究一共入组了 668 例未接受系统治疗的晚期肝癌患者,按照 1:1 的比例随机接受多纳非尼 0.2 g/d 或索拉非尼口服。主要终点方面,相对于索拉非尼, 多纳非尼显著改善患者的 OS,两组的中位 OS 分别为 12.1 月和 10.3 月(HR=0.831,P=0.0363)。次要终点方面,两组之间没有差异。两组的中位 PFS 分别为 3.7 月和 3.6 月(P=0.2824),ORR 分别为 4.6% 和 2.7%(P=0.2448)。在 3 级及以上的毒性方面,多纳非尼有一些优势,两组的发生率分别是 57.4% 和 67.5%(P=0.0082),而 SAE 的发生率分别是 16.5% 和 20.2%,则没有统计学差异(P=0.2307)。

这项研究的结果难以解读。一个药物要延长生存期,一般要通过争取 ORR 并推迟 PFS 来实现。索拉非尼的神话是不提高 ORR,只推迟 PFS 就可以延长生存;而多纳非尼的奇迹在于既不争取 ORR,也不推迟 PFS,也能赢得生存的优势。从数据上看,多纳非尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相似 (PFS 和 ORR 都没有差别),但是 OS 却出现了统计学差异,虽然 HR 超过了 0.8 的水平(有优势,但优势有限)。基于该研究是开放标签设计的特性,研究者多少会倾向于多纳非尼这个试验药物,也许多纳非尼组的患者接受了更多的二线治疗。另外,因为多纳非尼 3 级及以上不良事件发生率稍低,这客观上也为患者的后线治疗提供了更多的可能。

注:题图来自于 ASCO 官网