晚期肝癌药物治疗的新选择：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

最近几年，晚期肝癌的药物治疗取得了巨大的进展，新药层出不穷，但索拉非尼一线治疗的地位依然还算坚挺。尽管仑伐替尼在非劣效设计的研究中，表现出比索拉非尼高得多的客观缓解率（ORR），但总生存时间却并不优于索拉非尼，所以两个药物分享了肝癌一线治疗的地位。除此之外，在最近的十多年间，索拉非尼击败了所有的其他对手，并且在索拉非尼基础上增加任何形式的治疗都不能进一步提高索拉菲尼的疗效，可以说索拉非尼的命非常硬了。在今年 ESMO-Asia 会议上公布了 IMbrave150 研究 的结果，这个组合在所有的疗效指标上都优于索拉非尼，抢得晚期肝癌一线治疗的地位应该毫无悬念。

这两个药物都是罗氏的，阿替利珠单抗（阿特珠单抗/atezolizumab，商品名 Tecentriq） 是 PD-L1 抗体；贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名 安维汀/Avastin）是一个老药，是 VEGFA 的抗体，在我们最近的晚期肝癌药物治疗的综述中曾经提到，安维汀在晚期肝癌的治疗中曾经做过尝试，但要么安全性不好，要么疗效不理想。尽管在单药的 2 期研究中，ORR 达到了 13%，并且中位 PFS 有 6.9 月，但因为副作用过大就没有扩展至 3 期研究。而另一项研究中，安维汀与厄罗替尼联合治疗也没有获得优于索拉非尼的总生存期。而现在，在抗血管生成治疗+免疫治疗的组合之后，安维汀焕发出了新生，不得不佩服罗氏的临床研发能力。

这是一项国际多中心的随机对照研究，中国也有很多中心参加了这项研究。入组的是不能手术切除的肝癌患者，按照2：1的比例随机接受 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗 或 索拉非尼 口服。安维汀的剂量是15 mg/kg q3w，这个剂量听起来总让我有些担忧，但好在 3 级以上的副作用与索拉非尼相似。

研究采用的是双终点设计。主要终点 OS 方面，联合治疗显著优于单药治疗（HR=0.58，95%CI 0.42-0.79，P=0.0006），联合治疗组的中位 OS 未达到，索拉非尼组的中位 OS 则是13.2月。对于肝癌而言，这个在 OS 方面 ORR 算是历史新低。一线治疗方面，索拉非尼 vs 安慰剂的 HR 在 0.7 左右，而二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼 vs 安慰剂的 HR 也在没有低于 0.6。

另一个主要终点 PFS 方面，联合治疗和索拉非尼组的中位 PFS 分别是 6.8 月和 4.3 月（HR=0.59，95%CI 0.47-0.76，P<0.0001）。

尽管联合治疗相关的 3-4 级的副作用比索拉非尼稍微少一些，但安维汀的安全性是否还应该是值得担心的问题。肠癌肝转移的病人如果接受肝切除术，我们需要停药 6 周以上，但整体感觉术中出血还是会增加，肝断面止血也相对困难。在安维汀单药的 2 期的临床试验中，11% 的病人出现了严重出血，从而部分阻止了进一步的临床研发。我不知道在这项研究中，研究者通过什么样的策略筛选和管理病人，从而减少安维汀相关的出血并发症的。此外，值得注意的是，联合治疗组有 6 例（2%）患者出现了治疗相关的致命副作用（索拉非尼组 1 例），目前还没有公布是哪种副作用，但看起来还是值得进一步关注。

这项研究的结果也值得外科医生关注。一方面，更高的 ORR 带来了更多的转化切除的机会，但因为抗体跟靶点结合的持续效应，两个抗体联合治疗后转化切除的话，副作用的处理可能会变得更加不可控。另一方面，对于高危病人而言，术后辅助治疗又多了一个值得尝试的选择。

那与其他免疫治疗+抗血管生成治疗相比，特别是与目前如日中天的仑伐替尼+帕博利珠单抗（LK 组合）相比，这个组合具有额外的优势吗？今年 ESMO 上刚刚公布的 LK 组合 1b 期单臂研究 （KEYNOTE 524）结果，于是我将几个关键的疗效和安全性指标做了一下简单的对比（下表）。看得出来，LK 组合的疗效术似乎好一些，但安全性差一些。当然，这种非直接比较的可信度一般。