胆道系统肿瘤：术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤（BTC），包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌（肝门部胆管癌和远端胆管癌）和胆囊癌，其实还有壶腹部肿瘤，不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼，即使接受了根治性切除，术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者，吉西他滨+顺铂是标准化疗，吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案，而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者，根据肿瘤发生的部位、切除的范围（R0或R1切除）、淋巴结转移情况和患者所在中心分层，按照1：1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案，d1使用吉西他滨1g/m2，d2使用奥沙利铂85 mg/m2，最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后，在主要终点方面，两组之间的RFS无统计学差异（GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月，HR=0.88，P=0.48），per-protocol分析也显示了相似的结果（HR=0.86，P=0.45）。从生存曲线看，GEMOX组有微弱的优势，如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间（TDD of HRQOL），两组之间亦没有统计学差异（HR=1.08，P=0.74）。次要终点方面，OS也无统计学差异（P=0.7352），从生存曲线看，两条曲线纠缠在一起，这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息，很诡异的是，对于胆囊癌患者，虽然总样本量只有38，但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存，而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号，但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高，但总体样本量较小（分别为41例和45例），所以并没有出现统计学差异。也许，如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究，可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据，也没什么好说的，GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错，偶尔有出现骨髓抑制，但经过停药治疗都会恢复。

另外，英国的BILCAP研究显示，BTC患者术后希罗达（卡培他滨）治疗可以推迟复发，但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了，到现在全文也还没有发表，很奇怪。

整体而言，对于BTC患者，术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存，但现在下结论还为时过早，对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效，而是可能有效；但对于胆囊癌患者，GEMOX辅助化疗已经不合适了。

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019