靶向MET作为晚期肝癌的二线治疗：失败

Lancet Oncol. 2018 May;19:682; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30146-330146-3/fulltext)

Tivantinib（ARQ 197）是一种选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂，前面介绍过它的2期临床试验的结果。在那项随机对照的2期临床试验中，与安慰剂相比，尽管tivantinib并未显著延长患者的生存期，但在MET高表达的患者中，tivantinib显著延缓肿瘤进展，延长患者生存。正是基于这个潜力十足的2期研究开展了本文介绍的这项3期临床试验。

这项叫做METIV-HCC的研究是一项安慰剂对照、分子标志物指导的3期随机对照试验，所募集的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的晚期肝癌患者，且肿瘤组织中存在MET表达。研究一共募集了340例患者，按照2：1的比例随机接受tivantinib治疗（120 mg po bid）或安慰剂对照。

主要研究终点方面，tivantinib未能延长患者的生存期（8.4月 vs 9.1月，P=0.81），并且，在预设的所有亚组分析中，都未能显示tivantinib的治疗作用。

次要终点方面，两组之间的无进展生存期（PFS）、肿瘤进展时间（TTP）和疾病控制率均没有统计学差异。

眼睁睁地看着这个潜力十足的药物未能从随机对照的2期研究走向成功的3期研究。尽管这是一项分子标志物指导的随机对照研究，在肝癌领域还算是非常前卫的试验设计，但却未能善终，非常遗憾。结合2期和3期研究的结果，也算是给我上了很好的一课。

小样本量、亚组分析的结果不一定能转化为成功的3期试验的结果，这需要复习一下 _NEJM _杂志上The changing face of clinical trials系列的文章，特别是The Primary Outcome Is Positive —Is That Good Enough? 一文。在2期研究中，在MET表达高低是预设的亚组分析，但也未能在3期研究中重复出来，那就更加不用提非预设的亚组分析的结果的可靠性了。

另外，这是不是说明MET这个靶点不值得在肝癌的治疗领域深挖了呢？_Lancet Oncol _杂志同期配发的编辑评论30249-3/abstract)写得非常精彩，值得一读，这里就不再搬运他的观点了。简单来说，tivantinib的失败，并不一定是靶向MET的失败，可能只是治疗剂量过低，达不到合适激酶抑制程度所致。

Full citation: Rimassa L, et al: Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. Lancet Oncol 19:682-693, 2018