瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年，晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破，索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试，但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈，成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在，同样出自拜耳公司的瑞格菲尼（regorafenib，商品名Stivarga）终于冲出重围，可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点是VEGFR2和TIE2等，同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用，此外，对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验，由BCLC的Bruix教授主持，有21个国家参与该研究，中国大陆的多个单位，包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大，也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究，按照2：1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前，这些患者均接受过索拉菲尼治疗，剂量大于400mg/d且持续20天以上，但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数（87%）为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面，两组患者的OS分别为10.6月和7.8月（HR=0.62，P<0.001），也就是说，药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月，这点与索拉菲尼相似。此外，中位PFS分别为3.1月和1.5月（HR=0.46，P<0.001）；中位TTP分别为3.2月和1.5月（HR=0.44，P<0.001）。治疗组的疾病控制率亦更高（65.2% vs 36.1%，P<0.001），两组患者的客观缓解率（ORR）分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR，这个数据很吸引人，因为索拉菲尼的ORR只有2%，而瑞格菲尼的ORR达到了10%，这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率，这就比较奇怪了，SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%，这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应，或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受，3级以上的副作用方面，瑞格菲尼主要增加高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、乏力（9.1% vs 4.7%）和腹泻（3.2% vs 0%）的发生率。

在美国，瑞格菲尼目前已经上市，适应证是晚期结直肠癌和GIST，预计近年也会在国内上市，适应证是结直肠癌。下一步，不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少，要不然，医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗，而不是按照规范，仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer