使用血清microRNA诊断亚临床期肝癌

Lancet Oncol. 2015 Jun 15; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00048-0

随着影像学技术的进步，“亚临床肝癌”的概念被一再往前推进。汤钊猷教授提出这个概念的时候，影像学技术非常落后，诊断肝癌非常困难，在临床上出现血清AFP持续升高的时候，说服无临床症状、没有影像学诊断支持的肝癌患者接受剖腹探查，这些患者的诊断在术中才能确定。而说服病人接受剖腹探查手术，医生需要有足够的勇气，也病人对医生也需要足够的信任。近年来，影像学技术飞速发展，借助增强磁共振等手段，发现1 cm以下的微小肝癌并非难事，“亚临床肝癌”则推进到了更加早期的阶段。血清microRNA的组合形成的模型诊断亚临床肝癌则是这项研究最大的特色。

研究主持者是中山大学第三附属医院的庄诗美教授。研究者在一组包括6例肝癌患者和8例慢性乙肝的对照患者中，筛选出了19个候选诊断microRNA，然后在training cohort中筛选出了7个microRNA纳入诊断模型，诊断模型具体为：logit[p=HCC] = – 0.356 – 0.264 × miR-29a – 0.081 × miR-29c – 0.518 × miR-133a – 0.250 × miR-143 – 0.489 × miR-145 – 0.466 × miR-192 – 0.417 × miR-505。这跟我们研究所的研究中提出的肝癌血清microRNA诊断模型只有miR-192是重合的。以0.5作为截点，大于0.5则可诊断为肝癌。

以ROC曲线下面积作为标准，研究者毫无悬念地发现，这个模型在两个validation cohort中的诊断价值要高于血清AFP水平（不管是以20 ng/mL还是以400 ng/mL作为分界线）。本研究最大的特色是有一项前瞻性的队列研究的人群加入。他们在慢性乙肝阶段募集了一组162例患者，对这些患者进行随访，并在不同时期取血，然后评估这个血清microRNA模型是否可以在肝癌的影像学表现出现之前（即亚临床肝癌阶段）诊断出肝癌。结果发现，这个模型在肝癌诊断前的第12、9、6和3月对应的敏感度分别为29.6%、48.1%、48.1%和55.6%，这比血清AFP的敏感度要高得多，后者在对应时间点上的敏感度分别为7.4%、11.1%、18.5%和22.2%（以20 ng/mL作为截点），如果以400 ng/mL为截点，AFP的敏感度会更低。

但是这个模型也有很大的缺陷，虽然敏感性较高，但是特异度偏低。在对应时间点上血清AFP的特异度均在95%以上（不管以20 ng/mL还是400 ng/mL作为截点），而他们的模型的特异度均在80%左右。这就意味着，使用这个模型每诊断5个亚临床肝癌患者，其中一例患者为假阳性。而这个时期，常规影像学方法又没办法发现肿块，就只能抓瞎了。作者还将他们的模型与香港中文大学的肝癌预测模型（CU-HCC，以年龄、白蛋白、肝硬化状态等临床指标作为预测依据）做了对比，CU-HCC的敏感性介于18.5%至29.6%之间，但特异度也在90%以上。

整体而言，这是亚临床肝癌诊断上的重要进步，血清标志物可以做到比目前的影像学技术更加敏感，挺震撼的。当然，在其他中心的验证出现之前，谨慎乐观。

Full citation: Lin X-J, et al: A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular carcinoma: a multicentre, retrospective, longitudinal biomarker identification study with a nested case-control study. Lancet Oncol, 2015