Brivanib在晚期肝癌的探索：输得精彩

J Clin Oncol 2013Aug 26
DOI: 10.1200/JCO.2012.47.3009 | 10.1200/JCO.2012.48.4410

2013年8月26日，JCO上一口气发表了3篇晚期肝癌的3期随机对照试验。其中一篇主要来自我国的学者，比较FOLFOX4和阿霉素的化疗效果，另外两篇都在探索brivanib在晚期肝癌的治疗可能。跟索拉非尼（sorafenib）一样，brivanib（百时美施贵宝）是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但有少许不同，brivanib除了靶向VEGF受体，FGF受体也是它的一个主要靶点，因此brivanib可以被认为是一个更加纯粹的抗血管生成药物。

目前索拉非尼是唯一一个被批准用于晚期肝癌的药物（天朝还有些别的东西），一定程度上已经成为了晚期肝癌的标准治疗。新的药物要寻找空间，要么作为索拉非尼治疗失败或不能耐受后的二线治疗；要么就直接与索拉非尼比较，进行头对头的临床试验。与前述相对应，就形成了brivanib的这两个临床试验，分别叫做BRISK-PS和BRISK-FL。

先看作为二线治疗（BRISK-PS）的结果。395名索拉非尼治疗时或治疗后肿瘤进展或不能耐受索拉非尼的晚期肝癌患者按照2:1的比例随机接受brivanib（800 mg口服，qd）或安慰剂治疗。以intention-to-treat方式分析，如下图所示，尽管brivanib稍稍延长了患者的中位生存时间（9.4月 vs 8.2月），但差异没有统计学意义（P=0.3307）。在次要终点上，brivanib做了一些事情，包括延长了疾病进展时间（TTP，4.2月 vs 2.7月，P<0.001），提高了客观缓解率（ORR，10% vs 2%）。至于为什么brivanib在这些次要终点上获益，但在主要终点上却失败，同期的评论做了可信的推测，推荐阅读（Kelly et al. J Clin Oncol 2013）。Brivanib组的副作用发生率要高于安慰剂组（23% vs 7%），主要的严重副作用包括高血压、疲倦、低钠血症和食欲下降。在亚太地区，相似的研究（BRISK-APS）还在继续。

一线治疗（BRISK-FL）方面，1,155名患者按照1:1的比例随机接受brivanib或索拉非尼治疗。如下图所示，两个药物治疗后的生存曲线紧紧地缠在一起，也就是说两个药物的疗效基本相当，两者的中位生存期分别是9.5月和9.9月，另外无进展生存时间（4.2月和4.1月）、TTP和ORR均相似，不再赘述。因为副作用停药的患者比例分别是33%和43%，brivanib引起的低钠血症、疲倦和高血压发生率较高，而索拉非尼引起手足皮肤反应发生率较高。与之相对应，brivanib引起的生活质量下降也更多，身体机能和角色功能方面的生活质量下降均较多。

整体而言，作为索拉非尼的二线治疗时，brivanib比安慰剂有些许的优势；作为一线治疗，brivanib与索拉非尼疗效相当。尽管这两个3期临床试验基本上堵死了brivanib作为单药治疗的可能，但可以说，brivanib输得还算精彩。