[摘要翻译]新英格兰医学杂志见证200年医学发展（2）
续上篇一日志，共2篇。
1918年1月1日 西班牙流感大流行，导致2100万至5000万人死亡，这是历史上死亡人数最多的一次，并且死亡人口多数是年轻人，也很大程度上归因于爆发性发作的“第二波（second wave）”。这可能因为第一次世界大战期间的士兵的密切接触而传播，并导致了全球的大流行。
1925年4月28日 第一次详细描述典型的二尖瓣狭窄，尽管现在二尖瓣置换手术很常见，但是在那个年代，只能实验性的在病人的狭窄的瓣膜上划上一刀以缓解症状。
1927年1月1日 Drinker和Shaw发明了“铁肺（iron lung）”以治疗脊髓灰质炎引起的呼吸肌麻痹。他们的做法是，把病人除了颈部和脑袋外，均放在一个密封的容器内，通过改变容器内的压力以带动患者的呼吸机活动，帮助吸气和呼气。在1923年，Drinker描述了一个“房间大小的呼吸机”，这个装置可以同时帮助数名病人进行呼吸。
1928年1月1日 Alexander Fleming（弗莱明）发现了盘尼西林，就是著名的青霉素了。这可能是历史上最偶然的科学发现。在研究各型葡萄球菌时，弗莱明将一些培养皿置于实验台上以用于日后观察。几天后，他发现培养物被霉菌孢子所污染，但惊奇地发现，在霉菌孢子生长的区域，葡萄球菌被击退了。尽管弗拉明已经发现了青霉素，但是正式的临床应用却在十年以后，因为青霉素的制造很难，并且青霉素对其它细菌性感染的治疗作用还没有被认可。在1940年代，德国开始侵犯欧洲，牛津的一群科学家的工作使大规模生产青霉素称为可能，并且最终认识到了弗莱明的发现的强大的治疗可能。
1928年2月23日 马萨诸塞州医学会于1921年以1美元的价格象征性价格“购买”了这个杂志。在这个杂志以“波士顿医学和外科学杂志”的名称运行了1百年后的1928年，改名为现在的名字“新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）”。编辑自豪的说，NEJM是世界上连续发行的最老的医学杂志。
1937年12月2日 阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）是一种严重的溶血性疾病，但是跟其他很多疾病的鉴别诊断存在困难，Thomas H. Ham使用了一个新方法来诊断PNH，后来这个方法被广泛接受，并被称作“Ham实验（Ham test）”。
1948年6月3日 Sidney Farber报道了儿童早期白血病的可喜的结果。根据传统的认识，如果白血病儿童给予叶酸的话，他们的急性白血病会恶化，根据这个理论，Farber给予儿童一个叶酸抑制剂，就是氨嘌呤，16名儿童中的10个获得了明显的疗效。尽管还存在很多问题，例如副作用和只是临时缓解，但这毕竟是一个开始。
1951年4月12日 William Greer和Chester Keefer完整描述了一个在英文文献里从未报道过的疾病——猫抓伤。而这个疾病的病因寻找花了40年，那就是“巴氏通体（Bartonella henselae）”。
1951年1月1日 其实John Gibbon在1935年已经开始了人工循环的尝试，那时候已经能成功给一只猫维持循环达半个小时之久，但因为Gibbon在二战中参加了陆军医疗队而中断。退伍回来之后，这个外科医生跟一个团队协作，使用体外循环装置成功给一只狗施行了模拟心脏手术。1954年Gibbon给一名先心病的女病人施行了第一例开放心脏手术，而体外循环装置现在是心脏外科手术的标准配置。
1952年11月13日 最初的心脏起搏器放置在体外，并且在电流刺激时会有疼痛感。Paul Zoll和他的同事给一组心脏骤停的病人安装了一个新型的体外起搏装置，而避免了开胸的心脏按摩。
1954年12月23日 Joseph Murray和David Hume在波士顿的Peter Bent Brigham Hospital施行了第一例成功的人类肾脏移植手术。尽管当时没有抗排斥药物，但幸运的是，接受肾移植的小伙子的供肾来自于同卵双生的双胞胎兄弟，他幸运的再活了8年。
1955年4月12日 这一天见证了Jonas Salk发明的脊髓灰质炎灭活疫苗的巨大成功。180万的儿童接受了参与了这个灭活疫苗的试验，这个疫苗最终被证实是安全、有效且强大的。一夜之间，Salk成为了一个国家英雄，一个好莱坞式的巨星，但却遭到了业内人士的猛烈批评。
1955年1月1日 因为多方面的意愿，包括Gregory Pincus的研究成果、Katherine McCormick的投资以及Margaret Stenger的梦想，第一个口服避孕药得以在1955年的一个内分泌会议上亮相。1957年，避孕药可以在市场上销售，不过只用于治疗严重的月经症状。一直到了1960年才得以批准用于避孕。早期的避孕药的主要成分是雄激素，副作用很多，直到1980年才得以减量。
1956年1月1日 在这之前，急性心肌梗塞的诊断依赖于心电图，这导致很多病人被漏诊了。血清标志物，例如白细胞计数和红细胞沉降率等指标也在使用，但都不够特异。S.J. Adelstein和同事发现急性心梗患者锌浓度下降，乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶的浓度上升。其中乳酸脱氢酶的表现尤为突出，这使得血清标志物诊断急性心梗成为可能，加速了临床诊断并且使诊断更加精确。
1956年7月12日 麻省总院的C. Miller Fisher的对3个病例的报告完整的描述了格林巴利综合症（Guillain-Barré syndrome (GBS)）的多个症状。也因为这个报道，后来GBS又被称为Miller Fisher syndrome (MFS)。如今GBS被认为包括不同的分型，而每个分型都有不同的临床、病理和病理生理特征。
1957年9月12日E. Donnall Thomas等报道了第一例人类的静脉骨髓移植。
1958年1月1日 沙利度胺有个让人熟悉的名字“反应停”，这个药物早期在欧洲被批准用于治疗孕妇的晨吐，但它的应用却导致了大量的先天畸形“海豹肢”。William McBride和Widukind Lenz是怀疑反应停的副作用的先驱，此后，反应停被撤。但戏剧的是，最近几年反应停的价值又被再次认可，主要用于治疗多发性骨髓瘤。
1960年7月28日 在1958年，麻疹还是个让人生畏的儿童传染病。在美国，这一年导致了552名死亡。相比较而言，脊髓灰质炎的致死人数为255人。在这天发表的系列文章中，麻疹减毒活疫苗的临床试验表现出重大成功，并且副作用很小。在这之后的1963年，麻疹减毒活疫苗被批准注册，此后，麻疹的发病率急剧下降。
1963年6月13日 在那个年代，为了避免机体对移植肾的排斥反应，通常会联合全身放疗、局部放疗以及药物治疗。Brigham Hospital的医生们试图通过单用药物控制排斥反应，以避免放疗带来的副作用。这个涉及5例患者的病例报告的结果让人振奋。如今，免疫抑制药物已经成为了器官移植的基准。
1966年2月17日 在青霉素的应用之后，细菌性心内膜炎的死亡率似乎有所下降。但是，在抗生素的使用后，感染性心内膜炎临床表现变化不少，这给疾病的诊断和治疗带来了新的挑战。在这篇文章中，Lerner和Weinstein详细的介绍了感染性心内膜炎方方面面，并提出了临床的挑战及解决方案，包括药物的选择、合理的剂量以及给药的途径和疗程都是困难所在。
1967年1月5日 烧伤感染得到重视，在这篇报道中，Boston City Hospital的医生推荐使用龙胆紫的涂抹来减少体液丢失和感染。
1967年1月5日 这一年诞生了NEJM杂志被引用次数最多的论文，这是一篇包括5个部分的综述，系统的介绍了血浆脂蛋白的构成和功能以及在不同疾病中出问题的不同脂蛋白。
1968年1月1日 哈佛大学医学院的一个特别委员会建议修改死亡的定义，这促使遭受毁灭性神经损伤的病人可能成为器官移植的供体。这个脑死亡的概念成为了无数的器官捐献和移植在法律上和伦理上的依据。
1969年2月13日 尽管帕金森病早在1817年就有报道，那时候被称作是“震颤麻痹”，但是一个多世纪过去了，还没有有效地治疗方法。到了1950年代，终于出现了转机。研究者发现帕金森病患者的脑中多巴胺的含量偏低。这篇文章发现了一个叫做左旋多巴的多巴胺的前体物质可以部分控制患者的帕金森病症状。后来又加入了卡比多巴以缓和左旋多巴的副作用。两者的联合尽管还不完美，但却成为了如今多帕金森病治疗的基石。
1970年8月27日 在这之前监测右心压力和肺毛细血管楔压的方法非常的繁琐，直到这一年Swan介绍了一种新的器械。这种方法解决了血流引导、可折弯的且气球固定的导管，在实验研究后，被用于重症监护室和冠心病监护室。这种方法具有诸多优势，例如操作简便，价格便宜和副作用小等等。
1971年7月15日 在认识到肿瘤组织和胎儿体内中可能存在某些特异性的抗原后，Lo Gerfo和其同事检测了674名病人的血清，发现甲胎蛋白可以在畸胎瘤中发现，而胎盘碱性磷酸酶可以在肺鳞状细胞癌中发现，癌胚抗原则可在胃肠道肿瘤中发现。使用一种全新的方法，作者还发现，除了在胃肠道肿瘤，在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等肿瘤患者，甚至无肿瘤的正常人的血清中均可检测到升高的CEA。故而他们认为CEA并不是胃肠道肿瘤特异的，但CEA的定量比定性的意义要大。
1971年4月22日 产科医生Arthur Herbst通过对8名患阴道腺癌的年轻女性的研究发现，己烯雌酚的孕期使用可能与癌变有关。其时，乙烯雌酚作为一种合成的非甾体类雌激素被用于有流产史的妇女，以预防流产。进一步的随访确认了两者的关联，并且发现了己烯雌酚的其它副作用，包括不孕症和宫外孕。
1971年2月25日Baruch Blumberg于1965年在黄疸的澳大利亚土著居民体内分离出了“肝炎相关澳大利亚抗原（HAA）”，被我们简称“澳抗”。后来澳抗与急性肝炎之间的关系被确认了。但是，澳抗是否与自身免疫性疾病有关，为什么某些肝炎病人澳抗持续存在，这样的问题还没有答案。澳抗后来成为了众所周知的乙肝表面抗原，这个抗原的发现也成为了筛查乙肝病毒感染者的重要步骤，并最终帮助乙肝疫苗的发明。
1973年2月15日 这是第一个在筛查中使用结肠镜切除结肠息肉，从而降低结肠癌发病率的报道。
1974年3月28日 Lindner和他的同事注意到接受长期透析治疗的患者中的数例患上了心绞痛、心肌梗塞和卒中。这组病例的报告使人们得以关注长期血透的副作用，并且促使人们去研究动脉粥样硬化形成的病理生理机制。
1974年12月5日 Parrish和同事第一次提出“光化学疗法”的术语，他们用这种新的治疗方法治疗银屑病（牛皮癣）。这种方法先口服光敏感化药物8-甲氧基补骨脂素，再将皮肤暴露于长波的紫外线A光下治疗。尽管后来的研究担心长时间的光疗可能引起肿瘤，但该疗法却成为了控制广泛银屑病的方法。
1975年12月4日 这个里程碑式的报道描述了更年期女性雌激素替代治疗与子宫内膜癌增加间的关系。这最终导致雌激素替代治疗单用不再用于有子宫的更年期妇女。这些女性现在则给予雌激素和孕激素联用，以不增加子宫内膜癌的风险。
1976年8月12日 Ross和Glomset关于动脉粥样硬化的发病机制的综述是NEJM被引用最多的论文之一。作者强调了平滑肌细胞增殖在结缔组织形成和脂质沉积的病变中的作用。血管内皮细胞和平滑肌细胞的相互作用也称为了解疾病进展的关键因素，此外作者还提出了激活动脉平滑肌细胞增殖的数个假设。
1976年8月19日 Koenig和同事第一次提出使用糖化血红蛋白A1c浓度来监测糖尿病患者血糖控制情况。他们的结果表明，糖化血红蛋白A1c的血液浓度可以精确的反应患者最近几周到几月内血糖情况，从而可用于了解一段时间内的血糖水平。
1978年5月4日 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）目前是最常用的抗高血压药物，而以前ACEI被肾脏病医生和心血管医生关注很少。这篇论文第一次显示了口服ACEI的抗高血压作用，而此前只发现静脉用药的作用。目前ACEI不仅成为了高血压的一线治疗，而且还可以预防糖尿病肾病和治疗左心功能不佳。
1980年10月9日 Szmuness及同事开展的临床对照试验显示，在接受乙肝疫苗一次注射后，96%的患者可以获得高水平的乙肝表面抗体，并且可以极大程度的降低高危患者的肝炎发生率。尽管这不是如今使用的疫苗的形式，但这却是迈向免疫保护治疗这个严重的疾病的一大步。
1980年5月1日 第33届世界卫生大会上，世界卫生组织官方确认天花在全球范围内已经灭绝。这是第一个人类历史上人类主动消灭的第一种疾病。天花大约在公元前1万年前就被发现，造成了成千上万死亡，这个高度传染性和致死性的疾病最终被灭绝了，可以算是20世纪最大的医学成就。根除天花之后引发了一个争论，那就是是否继续保留这个病毒以用于进一步研究。因为现在儿童并不常规的接受天花疫苗接种，如再次感染天花，后果将不堪设想（例如被生物恐怖主义者利用）。最终，一些活的天花病毒现在被严格的保护了起来。
1980年8月7日 这报道最早描述使用植入式自动除颤器治疗顽固性药物治疗不敏感的室性心律失常。现在的标准称呼为“植入式心律复律器和除颤仪”（ICD），它可以识别并逆转潜在的室性心律失常，如今ICD已经成为了治疗致死性心律失常的重要选择。
1980年12月25日 根据自身患癌症的经验，NEJM的编辑兼胃肠病专家Franz Ingelfinger提出：医生应着力建设与患者之间独裁且家长制的关系。这跟目前教科书教导的理念相互抵触。在这篇文章中，Ingelfinger主张医生应当对患者负起责任，而不是把决策的重任交付到患者的肩上。
1981年12月10日 一组关于同性恋男性的病例报告成为了最早描述HIV病程的报告，故而算是里程碑性的。它报道了4个既往健康的同性恋男性受卡氏肺孢子虫感染、广泛粘膜念珠菌感染和多种病毒感染。4人中的3名长期未明原因发热，所有病人均对病原无抵抗力且淋巴结肿大。
1981年7月2日 在1977至1980间，Bernard Fisher及其同事对比了标准化疗（左旋苯丙氨酸氮芥+5-氟尿嘧啶）和标准化疗基础上加他莫昔芬对淋巴结阳性乳腺癌术后的抗复发作用。化疗+他莫昔芬组的结果让人振奋，并且雌激素受体高表达与良好的无瘤生存率相关。他莫昔芬很快成为了雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方式。
1981年7月2日 这是肿瘤外科学上里程碑式的事件。一直以来乳腺癌患者都需要接受根治性的乳癌根治术，这种传统的手术方式一直追溯到1882年Halsted的贡献，但手术创伤很大，副作用很多。在这一年的随机对照试验中，小于2 cm且淋巴结阴性的乳腺癌患者，研切除肿块所在的1/4象限乳房加上淋巴结清扫和放疗可以获得与乳腺癌根治术同等的疗效。肿瘤外科自此开始由巨创走向低创，而不是盲目扩大切除范围，开始重视了肿瘤生物学。
1982年5月27日 如果面临肺癌的诊断，患者是倾向于选择手术还是放疗。在以往的一个报道里，患者倾向于放疗，但是在这个研究中，当患者被告知两种疗法的预期生存数据时，患者会倾向于选择手术。此外患者的选择也与他们以前对各种疗法的了解有关。故而，作者认为，医生和患者需要预先知道疗效的差别，从而减少偏倚，提高医疗决策的质量。
1982年12月2日 William DeVries医生第一次尝试植入人工心脏，病人是一名61岁的充血性心力衰竭的患者。尽管手术本身很成功，但是术后的处理却异常困难，以至于在1990年，该型号的人工心脏被停用。因为人工心脏可以缓解心脏移植供体的不足，故而对其的研发从未中断。也许多年之后，这个1982年的研究的价值才能被发觉。
1987年7月23日 这是第一个通过大规模对照试验证实齐多夫定可以降低艾滋病的死亡率和减少机会性感染。这个研究因为提前发现了统计学的差异，故而提早结束。这是人类抗击HIV的一个重大进步。如今，齐多夫定已经被用于与其他抗病毒药物联用，以减少单用引起的耐药。
1988年1月7日 尽管“放弃抢救”（do-not-resuscitate (DNR)）法令备受争议，但Tom Tomlinson和Howard Brody却提出了3点理由支持DNR。他们描述了在不同的环境下医生影响和患者及家属决策的适用性。根据作者的意见，医生在认为抢救肯定无效时，可以给出停止复苏的医嘱，但是如果以复苏前后的生活质量作为主要考虑的因素，患者及家属的价值观及医院必须纳入考虑。
1988年1月28日 在这个来自医师健康研究（Physicians’ Health Study）的特别报道里，325 mg阿司匹林的隔天使用可以有大幅度（近1/2）降低致死性/非致死性心肌梗塞的发病率。这只是一个初步的研究结果，随访时间是4.8年。
1989年7月20日 这是上一个研究的最终结果。这个报道进一步确认了隔天口服325 mg阿司匹林的益处。这个研究的特别之处不仅在于参与者都是医生，而且这是使用邮件来执行的大型随机对照试验，并且使用2×2析因设计。
1991年10月17日 在革命性发现幽门螺杆菌是胃炎和消化性溃疡的致病因素之后，这两个开创性的研究发现了幽门螺杆菌与胃癌之间的强烈联系。其中Haenszel等的研究发现日裔美国人在最初数十年的胃癌发病主要决定于环境因素；而Parsonnet等的研究建立了幽门螺杆菌感染与胃腺癌风险增加有关，从而推测幽门螺杆菌可能是癌变的辅助因素。基于这两个研究，可以部分的认为，胃癌其实也算是一个感染性疾病。
1994年11月3日 这个研究募集了409名HIV阳性的孕妇，他们都没有达到抗病毒的标准。在孕34周对这些妇女进行齐多夫定抗病毒治疗或服用安慰剂，并在分娩时用药，出生后婴儿亦用药6周。研究发现齐多夫定可以显著降低HIV的垂直传播率（25% vs 8%）。这个研究也激发起了争论，那就是对于HIV感染的孕妇是不是应该采取强制的病毒检测。
1995年12月14日 在这个研究发表之前，卒中只能被预防而不是治疗。在该研究中，卒中后患者在发病3小时内进入医院后被随机接受重组纤溶酶原治疗或者安慰剂治疗，发现纤溶酶原溶栓可以显著降低发病3月后的致残率，尽管溶栓并不降低死亡率。
1996年2月1日 这一年的4月25日，NEJM开放了www.nejm.org的官方网站，网站提供每周研究性论文的摘要以及编者按、病例报告和读者来信的全文。这是184年以来，这个杂志第一次采用除了纸质以外的媒介出版杂志。其实网站在2月1日已经建好了，但是编辑为了确认这个新生事物的可靠性，才在反复测试没有问题之后开放网站。两年之后，在线出版扩充到了所有论文的全文。
1997年4月17日 高血压的饮食的干预，将患者分为（1）典型的美国饮食，（2）低糖且水果蔬菜丰富的食物和（3）联合水果蔬菜丰富且低脂少肉的饮食。后两种饮食方式均可以降低血压，这就是DASH饮食的来源。如今，DASH饮食和运动一起，已经成为了抵抗高血压的一线治疗方式。
1997年9月11日 Gulick的研究发现使用茚地那韦、齐多夫定和拉米夫定3种不同机制药物的联合，可以显著并持续抑制HIV的复制。这就是艾滋病革命性的鸡尾酒疗法的诞生。
2000年5月4日 与高潮气量（10-12 ml/kg）相比，低潮气量（6 ml/kg）呼吸机通气可以提高ARDS或ALI患者的生存率。这个研究改变了重症监护室呼吸机的使用策略。
2001年4月5日 Druker等的报道成为了个体化治疗的开端。以往的研究已经发现BCR-ABL构成性活化可以导致慢性粒细胞白血病，作者发现一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂可以取得重大成功。这个发现成了引导抗肿瘤靶向药物时代的来临。
2001年2月1日 分别来自于Nature和Science两个研究报道了人类基因组的测序和分析。
2002年2月7日 尽管如今我们都能充分认识到健康饮食和运动对2型糖尿病的预防价值，但其实这只是9年前发现的证据。在2型糖尿病的高危人群中，拜糖平和生活方式改变进行对比，发现后者相对于前者可以降低58%的风险，而拜糖平居然可以部分增加2型糖尿病的风险。
2002年11月12日 Koutsky和同事长达20年的探索发现了人类乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间的关系。这个双盲的随机对照试验发现，HPV疫苗接种完后的1.5年左右，HPV-16相关的宫颈癌几乎绝迹。仅仅4年后，FDA批准了四价HPV疫苗，用于预防宫颈、外阴和阴道肿瘤。尽管还有很多细节问题需要商榷，但HPV疫苗的出现也许意味着宫颈癌的末日。
2004年4月8日 急性冠脉综合征患者接受阿伐他汀的治疗可以显著降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、减少心血管病风险和提高生存率。此后，阿伐他汀成为了这种类型患者的标准辅助治疗，而不管他们的基础LDL水平如何。
2007年7月26日 一个在护理中心（性质可能类似于临终关怀中心）的叫做奥斯卡（Oscar）的猫可以预测患者的死亡。在患者死亡之前，这只神猫就提前呆在患者的床边，直到病人死去。这样的预测屡试不爽，从而可以帮助医务人员更早的来到将死的患者身边，以有足够的时间通知患者的家属。
2008年6月12日 ACCORD实验发现，对于2型糖尿病的患者，强化血糖控制的危害（包括心血管事件增加和各种原因引起的死亡）而不是带来益处。
2008年11月20日 JUPITER试验发现，对于LDL胆固醇水平正常但C反应蛋白（CRP）水平升高的人群，罗苏伐他汀的使用让这些看起来健康的人群也会受益。这就意味着他汀类血脂调节药物可以进一步扩大适应证，但也引发了一场关于成本效益的争议。NEJM后来的投票也显示这是支持与反对各半的做法。
2009年3月26日 对于重症监护室的患者，血糖水平的控制目标是什么，一直没有统一意见。NICE-SUGAR研究发现，相对高水平（180 mg/dL而不是81~108 mg/dL）的血糖控制对降低患者死亡率更加有益。
2012年1月1日 NEJM杂志创刊200年，杂志感谢了对这个时间线有贡献的作者。作为翻译者，我也要感谢 @smelly_zh同学的帮助。