在不可切除胆道系统肿瘤（BTC）的临床试验中，有两项全球多中心、安慰剂对照的 III 期研究达到了主要研究终点。TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究分别显示，在吉西他滨联合顺铂化疗（GC）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）或帕博利珠单抗（PD-1 抗体），可以显著延长患者的生存期。前面已经分别对这两项研究做过了详细介绍，这里就不赘述。整体而言，这两项研究证实了 PD-L1/PD-1 抗体免疫治疗可以用于不可切除或晚期 BTC 的一线治疗。
如果把这两项 III 期研究的数据拿过来对比，PD-L1 抗体和 PD-1 抗体之间是否存在优劣之分呢？近期有一些倾向性较强的宣传，可能会误导临床医生的选择。因此，有必要通过一篇日志来谈谈我的观点。这里先说结论：从临床试验的结果看，两者的疗效数据互有优劣，不支持谁优于谁的论断。
需要声明的是，不同的 III 期研究之间不宜过度比较，何况这两项 III 期研究在设计上还存在一些差别。
3 年生存率的争议
下表是两项研究关键疗效数据比较：
数据来源：1. Kelley RK, et al. Lancet 2023; 2. Finn RS, et al. ASCO 2024 #4093; 3. Oh D-Y, et al. NEJM Evid 2022; 4. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html
目前主要争论的焦点是，公司官网宣称，与对照组相比，度伐利尤单抗将患者的 3 年生存率提高了一倍 ；而帕博利珠单抗的在数值上没有明显改善 3 年生存率。挑选某个时间点上的比较好的数据进行宣传，存在对临床数据过度解读的嫌疑，显得不严谨。3 年 OS 率既不是研究预设的次要终点，也不是评估临床疗效的常用的关键数据。
此外，如果看 3 年生存率的绝对值的话，两个试验的试验组的数据其实基本相当。度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合 GC 的 3 年 OS 率分别是 14.6% 和 13%。形成了”度伐利尤单抗将生存率提高了一倍“的主要原因在于 TOPAZ-1 研究的对照组的数据更差，而 KEYNOTE-966 研究的对照组数据更好（两个对照组的 3 年 OS 率分别为 6.9% 和 11%）。造成两项研究对照组的 3 年 OS 率差别较大可能存在如下原因：
- 数值的偶然性。在随访到了 3 年时，两组的在组患者数都已经非常少了，都不到 50 例，而这里面少数几例患者的生存状态差异都会造成 3 年 OS 率的在数值上的较大波动；
- 两项研究治疗方式的不同导致了对照组疗效数据的差异。在 TOPAZ-1 研究中，治疗组和对照组的患者在接受最多 8 个周期的 GC 化疗后就停用了所有化疗药。对于对照组的患者而言，不管患者是否对化疗获益、是否能够耐受化疗，都会完全停药。在评述该研究时，我曾表达了该研究的化疗用药跟临床实践不完全一致。研究者找了一项来自韩国的回顾性研究来佐证维持化疗并没有给患者提供生存获益。然而，就在该论文中，尽管维持化疗没有出现统计学差异的获益，但从生存曲线来看，维持化疗还是提供了 PFS 和 OS 获益的趋势。而 KEYNOTE-966 研究中，吉西他滨的单药维持治疗是被允许的。8 个周期联合化疗结束后的吉西他滨单药维持化疗可能是 KEYNOTE-966 研究中对照组的 3 年 OS 率更好的原因。
因此，在 3 年 OS 率的获益的差别上，我的看法是，两者获益相当。所谓的度伐利尤单抗的 3 年 OS 率翻倍，只是这项研究中对照组的表现更差所致，而更差的原因很可能是对照组患者没有接受维持吉西他滨的单药化疗。
中国患者的数据比较
下表是两项研究在中国入组的患者数据比较：
数据来源：5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results ; 6. Qin S, et al. ESMO 2023 #98P
从中国人群的数据看，帕博利珠单抗的疗效数据看起来更好。中位 OS 的净获益上来看，提高幅度较大；而度伐利尤单抗组的中位 OS 看起来比不上对照组。多方面的原因也可能会导致这样的结果：
- 研究样本量较小导致的中位 OS 数据不稳定。毕竟在中国区入组的受试者只有一百多例，每组也就几十例患者，这会导致中位 OS 数据计算的不稳定。
- 免疫治疗的生存获益的拖尾效应也会改变了生存曲线的形状，仅仅使用中位 OS 这个数据来估计总体的生存获益也不太合适。
从 OS 的 HR 的数值上来讲，两项研究的 HR 值都在 0.8 左右的水平，都提示在化疗基础上增加免疫治疗可以改善中国患者 OS。因此，从中国人群的数据上来看，两者也并不存在明显的优劣。
最后，值得一提的是，尽量胆管癌患者免疫治疗有效，但是患者的疗效净获益还是相对有限。如果条件允许的话，可以需要考虑在胆管癌的一线治疗中增加仑伐替尼之类的泛靶点的靶向药物治疗，或者参加目前正在开展的 ToLegend 试验（晚期肝内胆管癌一线治疗：GEMOX 化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼 vs GEMOX+特瑞普利单抗 vs GEMOX）。
