写在前面：这是“国际肝病”微信公众号的约稿，作者我和孙惠川教授，已经于2021年6月8日发了出来，现将原稿贴在这边来。
中期肝癌指的是巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）B期或中国肝癌分期（CNLC）II期的患者，指的是肝功能良好、肝内肿瘤多发、无血管癌栓、无肝外转移的患者。中国肝癌分期又进一步细分成IIa期（肿瘤数目2-3枚，其中有一枚直径超过3cm）和IIb期（肿瘤数目≥4枚）。
中期肝癌患者肿瘤多发，可以是2枚，也可以是弥漫性肝癌，所以在治疗和预后上存在很大的异质性。按照AASLD和EASL的指南，中期肝癌的标准治疗手段是介入化疗栓塞（TACE）。中国原发性肝癌诊疗规范认为，IIa期的患者首选手术切除，可以获得良好的预后；IIb期的患者则首选TACE治疗，部分患者肿瘤数目不是特别多，也可以考虑手术切除，但如果为弥漫性肝癌，则首选系统药物治疗。
目前，越来越多的声音认为，中期肝癌患者中存在一部分对TACE治疗效果不佳的亚组，这些患者容易出现TACE治疗抵抗，或者治疗后肝功能易损伤。国际上，以Masatoshi Kudo教授为代表的日本肝病学会（Japan Society of Hepatology，JSH）认为，超过up-to-7标准，即肝内肿瘤数目加上最大肿瘤的最大径之和大于7的患者，是不适合TACE治疗的患者。国内的韩国宏教授提出的Six-and-twelve模型，根据肝内肿瘤数目加上最大肿瘤的最大径之和，分为≤6（低负荷）、6～12（中等负荷）和＞12（高负荷）三组，这三组患者的预后存在显著差异。低负荷的患者中位生存期可以达到49月，高负荷者则只有16月。
近年来，肝癌的主流治疗手段方面，系统治疗取得了最明显的进步，其中抗肿瘤血管生成联合免疫检查点抑制剂的疗效尤为瞩目。其中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A组合）在III期临床试验（IMbrave150研究）中，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均优于索拉非尼。难能可贵的是，T+A组的患者尽管接受了两种抗肿瘤药物治疗，但患者的生活质量却显著优于索拉非尼组，显示出了良好的治疗依从性。在今年的ASCO GI会议上，IMbrave150研究公布了进一步的随访结果，全球患者的中位OS达到了19.2月，而中国地区患者的mOS数据达到了24月。此外，在一些单臂的临床试验中，接受其他联合治疗方案的晚期或不可切除肝癌患者的中位OS也达到了20月左右，包括仑伐替尼+帕博利珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗、伊匹木单抗+纳武利尤单抗等等。随着越来越多强效的系统治疗方案的出现，中期肝癌的治疗模式可能会出现改变。
传统上，中期肝癌患者接受TACE治疗的中位生存期在2.5年以上，晚期肝癌患者接受索拉非尼或仑伐替尼单药为一线的治疗方案，中位生存期10月以上。
（摘自European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236.）
而现在，晚期肝癌接受T+A等联合联合治疗的中位OS也达到了20月。我们可以猜测，如果中期肝癌患者接受T+A之类的联合治疗，中位OS是否会超过2.5年？这样一来，中期肝癌，特别是其中不适合TACE治疗的中期肝癌的首选治疗方案是否应变更为系统治疗？
以下面的这例患者为例，该患者在15月前接受手术切除，术后病理为肝细胞癌。目前出现了肝内多发，病灶分布于肝左、右叶和尾状叶，肿瘤病灶十余枚。
仅仅从肿瘤计数上来看，该患者的肿瘤负荷已经超过了up-to-7标准，在Six-and-twelve模型中也属于高肿瘤负荷的类型。按照这两个标准，该患者接受TACE治疗的获益有限。在治疗原理上来看，因为患者肿瘤分布于不同的肝叶，病灶小且多，预期无法在TACE治疗过程中通过微导管超选至每个肿瘤的供血动脉，从而很难让肿瘤得到理想的栓塞效果。并且，因为无法做动脉超选，正常肝脏受到栓塞后，容易出现肝功能损伤。基于这些考虑，我们跟患者及家属讨论了治疗方案，在排除了食管胃底静脉曲张的出血风险后，患者愿意接受T+A方案的治疗，使用的是阿替利珠单抗 1200 mg iv q3w+贝伐珠单抗 15mg/kg iv q3w的标准剂量治疗。
在治疗3个周期后，患者接受了第一次影像学评估（下图），对比同一个层面的增强MRI图像，肝内的所有病灶都出现了不同程度的缩小，部分病灶已经消失，RECIST v1.1 和 mRECIST标准均评估为部分缓解（PR）。治疗期间，患者生活质量良好，没有出现新发的不良反应。治疗的依从性也较好，家属只需要将患者每3周带到我院来验血和静脉用药即可，患者在家不需要另外服药。
继续治疗3个周期之后，我们发现，肝内的病灶几乎消失不见。如果不对照基线的MRI图像，很难定位肝内病灶，肿瘤学评估为确认的PR。到目前为止，患者的缓解持续时间为2.5月。因为患者疗效持续，且无明显的不良反应，目前该患者的治疗仍在继续。
国际上，目前有越来越多的研究探索将系统治疗作为中期肝癌的一线治疗手段。 今年的 ASCO 会议上，研究者公布了一项在研的临床试验。这项叫做REPLACEMENT的II期单臂临床研究，拟在超过up-to-7标准的不适合TACE治疗的中期肝癌患者中评估T+A组合的疗效和安全性。该研究计划入组70例受试者，并且希望通过倾向性评分的方法，将这些受试者与研究之外接受TACE治疗患者进行疗效和安全性比较。此外，还有多项随机对照研究在中期肝癌患者中比较直接系统治疗与TACE治疗的疗效，例如RENOTACE（不符合up-to-7标准的中期肝癌：瑞戈非尼+纳武利尤单抗 vs TACE）、ABC-HCC（中期肝癌：T+A组合vs TACE）和DEMAND（中期肝癌：T+A方案作为一线治疗 vs T+A方案联合TACE）等研究。期待这些研究结果的揭晓，为存在较大异质性的肝癌患者提供更为个体化的治疗选择。
