尽管前阵子看到了礼来公司的新闻稿，报道了雷莫芦单抗（ramucirumab）在晚期肝癌的二线治疗的临床试验取得了成功，但并没有放出详细的数据。这次ASCO年会上，该研究的数据第一次被公布了出来，所以应该算是今年最重要的一个报道。
几年前，雷莫芦单抗在晚期肝癌的3期临床试验（REACH研究）中未能达到主要终点，但在亚组分析中，对于AFP升高的患者，该药显示出一定的治疗作用，我当时曾做过介绍，标题是“失败但有希望”。目前报道的这个后续研究叫做REACH-2研究，算是实现了这个希望。
这项研究的主持者仍然是Andrew X. Zhu教授，没看到有中国大陆的中心参与这项研究。作为2线治疗，入组的是索拉非尼耐药或者不能耐受的患者，但加上了基线血清AFP≥400 ng/mL的限制条件。给药方式是静脉注射，每2周一次，每次8 mg/kg，对照组则给予安慰剂。研究一共入组了292例患者，按照2：1的比例随机接受雷莫芦单抗或安慰剂对照。主要研究终点方面，雷显著延长患者生存时间（8.5月 vs 7.3月，HR=0.710，P=0.0199），此外还显著延长PFS（2.8月 vs 1.6月，P<0.0001），但客观反应率（ORR）并不高（4.6% vs 1.1%，P=0.1156）。雷的主要副作用是高血压和低钠血症。
这项研究的结果其实在近年1月份的ASCO-GI（GICS）会议上报道过一次，现在又再来一次。这是一项全球多中心、安慰剂对照、双盲设计的3期随机对照研究（CELESTIAL研究），研究的主持者是Abou-Alfa教授，中国大陆也有中心参与。本研究所入组的患者是接受过索拉非尼及其他全身治疗，但至少对其中一种治疗耐药的的患者。研究一共入组了707例患者，按照2：1的比例接受卡博替尼（cabozantinib）治疗（每日60 mg口服）或安慰剂对照。在主要研究终点方面，卡博替尼显著延长患者的生存期（10.2月 vs 8.0月，HR=0.76，P=0.0049）。次要研究终点方面，卡博替尼还延长PFS（5.2月 vs 1.9月，P<0.0001），但客观反应率不高却有统计学差异（4% vs 0.4%，P=0.0086）。卡博替尼的主要副作用跟其他小分子酪氨酸激酶相似，包括手足皮肤反应、高血压、肝酶升高、腹泻等等。再次期待一下完整的研究结果早日发表出来。
这样一来，晚期肝癌的二线治疗有了3个选择，除了已经上市的瑞戈非尼，还多了雷莫芦单抗和卡博替尼两个选择。
Pembrolizumab在晚期肝癌二线治疗中的表现中规中矩
这是pembrolizumab（Keytruda）在晚期肝癌的2期临床试验（KEYNOTE-224）数据的更新。在这项单臂的2期临床试验中，所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab的用药剂量是200 mg IV，每3周用药一次。研究一共募集了104例患者，主要研究终点方面，客观反应率（ORR）为16.3%（这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似），其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月，中位OS为12.9月，1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外，研究还发现PD-L1的combined positive score（同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达）与疗效相关。
还是期待着pembrolizumab在二线治疗的3期随机对照研究（KEYNOTE-240）中的表现。
尽管前面报道过的SPACE研究中，索拉非尼并不能为介入治疗增效。SPACE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，研究设计非常严格，在TTP和OS等多个终点上，索拉非尼与介入的联用都没有显示出累加效应。但日本人不信邪，开展了这个多中心、开放标签的2期临床试验（TACTICS研究），研究主持者是目前如日中天的kudo教授。
研究一共募集了156例患者，按照1：1的比例随机接受介入和索拉非尼联合治疗或者单纯的介入治疗。联合治疗组中，患者先接受400 mg/d的索拉非尼口服2-3周，再接受介入治疗，随后索拉非尼的剂量升高至标准剂量（800 mg/d）。主要研究终点包括PFS和OS。联合治疗显著延长PFS（25.2月 vs 13.5月，P=0.006）；但因为死亡事件较少，目前还无法比较OS的差别。此外，联合治疗组TTP更优（24.1月 vs 13.5月，P=0.004），TTUP（肿瘤进展至无法接受介入治疗的时间）也更优（26.7月 vs 20.6月，P=0.02）。希望随访数据成熟之后，可以看到联合治疗进一步延长患者生存的结果。
目前吉西他滨+顺铂（GC）是晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案，在这项研究中，评估吉西他滨+替吉奥/S-1（GS）方案是否不劣于GC方案。这是日本学者开展的一项3期临床研究（JCOG1113, FUGA-BT研究），研究设计是非劣效检验。研究一共募集了354名患者，在主要研究终点方面，GS和GC组患者的中位生存期分别为15.1月和13.4月（非劣效检验，P=0.046）。两组的PFS也相似（分别为6.8月和5.8月），肿瘤反应率分别为29.8%和32.4%。两组的不良反应发生率分别为29.9%和35.1%。这项研究表明，可以考虑用替吉奥替代顺铂，作为晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案了。
目前晚期胆道系统肿瘤的一线治疗是吉西他滨为主的化疗，但耐药之后的治疗非常有限，这项在美国开展的多中心的研究评估瑞戈非尼作为化疗耐药患者的2线治疗。研究一共入组了39例患者，在32例可评估治疗反映的患者中，6月生存率为50.9%，这达到了本研究的主要研究终点。一年生存率为35%，中位PFS为3.7月，中位OS为9.9月，其中2例（6.2%）的患者出现了部分缓解。希望晚期肝内胆管细胞癌患者多一个治疗选择吧。
