晚期肝癌一线系统治疗：考虑和推荐

最近几年，多项系统治疗方案在国内获批上市，用于不可切除或晚期肝细胞癌的一线治疗。在今年更新的国家卫健委肝癌治疗指南和 CSCO 肝癌诊疗指南中，晚期肝癌一线系统治疗的推荐方案达到了十余种。

不可切除/晚期肝细胞癌一线治疗的获批方案

• 免疫联合治疗
  • 靶向联合免疫治疗
    • 贝伐珠单抗联合 PD-1/PD-L1 抗体
      • 贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（T+A 方案）
      • 贝伐珠单抗类似物+信迪利单抗（双达方案）
      • 贝伐珠单抗+特瑞普利单抗（TB 方案）
      • 贝伐珠单抗类似物+菲诺利单抗
    • TKI 联合 PD-1
      • 仑伐替尼+帕博利珠单抗（可乐组合）
      • 阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合）
      • 安罗替尼+派安普利单抗（双安组合）
  • 双免疫治疗
    • 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y 方案）
    • 曲麦利尤单抗+度伐利尤单抗（STRIDE/D+T/雷管方案）
• TKI 单药
  • 多纳非尼
  • 仑伐替尼
  • 索拉非尼
• 免疫单药
  • 替雷利珠单抗
  • 度伐利尤单抗
• 全身化疗：mFOLFOX 方案

尽管指南还在推荐口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、 PD-(L)1 抗体和系统化疗，但免疫联合治疗（靶向联合免疫治疗和双免疫治疗）已经成为了晚期肝癌优选的一线治疗方案。 大多数免疫联合治疗方案被指南“1A”类推荐（最高级别的证据、强推荐），但在短期、长期疗效、不良反应和适应人群等方面还是还是存在一些差异。在临床上面对具体的患者时，还要根据患者全身情况、肝功能、治疗目标、治疗耐受性和患者经济情况等因素做综合考虑。

从治疗禁忌症/相对禁忌症的考虑

• 免疫治疗的禁忌症包括：既往接受过器官移植或存在活动的自身免疫性疾病（如需要使用全身激素治疗的自身免疫性疾病），则不适合接受免疫治疗。这些患者可以接受口服 TKI 单药治疗或者 mFOLFOX 方案的全身化疗。
• 靶向治疗（TKI 和贝伐珠单抗）不能耐受的情况：不可控制的高血压、大量的蛋白尿（例如每 24 小时尿蛋白超过 2 g）或者血小板计数很低（如低于 50×10^9/L），这些患者可以考虑免疫治疗，包括双免疫治疗（O+Y 方案或 STRIDE 方案）或免疫单药治疗（替雷利珠单抗或度伐利尤单抗）。
• 严重且未经处理的食管胃底静脉曲张是贝伐珠单抗治疗的禁忌。因此，拟接受贝伐珠单抗治疗的患者在治疗之前建议接受食管胃镜检查，以排除严重的食管胃底静脉曲张，从而减少治疗过程中消化道出血的风险。

如果不存在上述治疗禁忌，对于多数不可切除肝癌患者，一般建议选择免疫联合治疗。 下表是对主要的联合治疗方式的综合评价和考虑。

主要考虑如下

贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 单抗

目前获批的方案有 4 种，包括“T+A”、“双达”、“TB 方案”和菲诺利单抗联合贝伐珠单抗类似物。整体而言，这类方案在疗效和副作用方面做到了比较好的均衡。与 TKI 相比，贝伐珠单抗的靶点比较单一，因此其不良反应发生率相对较少，治疗对患者的生活质量影响较小；但也是因为贝伐珠单抗的靶点单一，导致了原发性耐药的比例也高于 TKI 联合 PD-1 抗体。在 III 期研究中，T+A 方案和双达方案的疾病控制率不足 80%，疾病进展率（PD 率）达到了 20% 或更高，这两个方面比不上“可乐”或“双艾”这样的 TKI 联合 PD-1 抗体（上图）。

此外，这些方案中使用了大剂量的贝伐珠单抗，有导致食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。因此强烈建议患者在用药前接受食管胃镜检查，以排除严重曲张的情况。 如患者在治疗后拟接受手术治疗，而贝伐珠单抗半衰期较长（3 周左右），在手术前一般需要停药一月以上以降低手术大出血和术后伤口愈合延迟的风险。在实践中，此类方案用作新辅助或者转化治疗时，手术前一般需要停用一个周期的贝伐珠单抗，以增加药物的洗脱。值得一提的是，T+A 方案已被指南推荐，用于 CNLC IIIa 期患者（伴有门静脉或肝静脉癌栓）的转化治疗。

TKI 联合 PD-1 单抗

这类方案包括：“可乐组合”、“双艾组合”和“双安组合”。仑伐替尼、阿帕替尼和安罗替尼都是多靶点 TKI，可以抑制多个酪氨酸激酶的活性，因此治疗疗效会覆盖更多的人群，原发性耐药的患者比例相对较低，体现在临床上数据上就是 PD 率较低（<20%）。此外，TKI 的半衰期比较短（1 天左右），患者如果在系统治疗过程中如达到了手术切除标准，手术前 TKI 的停药时间超过 1 周即可。从以上两点看，TKI 联合 PD-1 单抗的方案可以作为贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 单抗的有效补充。

值得一提的是，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（或其他 PD-1 抗体）仍然是值得推荐的一线优选治疗方案。主要理由包括：

• 短期疗效：在 III 期研究中，可乐组合是所有的系统治疗方案里疾病控制率最高、PD 率最低的方案（上图），在转化或新辅助治疗期间可以最大程度上避免患者因为原发性耐药，出现疾病进展从而失去手术切除的机会。在与 TACE 联合使用时，这一优势进一步强化。在 LEAP-012 研究中，TACE 联合联合可乐组合的疾病控制率达到了 90% 左右，PD 率则降低到了 10% 以内（RECIST v1.1 标准 6.8%，mRECIST 标准 3.4%）。值得一提的是，TACE 联合可乐组合也是目前唯一获批的局部联合系统治疗方案。
• 长期疗效： Kudo 教授跨研究比较 了可乐组合、T+A方案、O+Y方案、STRIDE方案和纳武利尤单抗在治疗后半年至 3 年的时间点上的生存率情况，发现接受可乐组合治疗的患者在各个时间点上的生存率均排在前三位。因此，对于可以同时耐受靶免和双免治疗的患者，可乐组合依然是值得推荐的系统治疗方案。

此外，在仑伐替尼被集中采购之后，仑伐替尼联合 PD-1 抗体也是目前最为可及的免疫联合治疗方案。

双免治疗的考虑

在 CheckMate 9DW 研究中，O+Y 方案的 ORR 数据（36%）和中位 OS 数据（23.7 月）是目前是所有的 III 期研究中的最好水平。但这个方案并非完美，一方面，双免疫治疗的疗效存在“两极分化”现象，O+Y 一线治疗时的 PD 率达到了 20%（另外还有 12% 的患者未能接受肿瘤评估）；此外，免疫相关不良反应也值得担心。O+Y 治疗的患者在 1 年内的生存率不及仑伐替尼/索拉非尼，PD 率稍高和一些难以控制的 AE 可能是导致患者的早期死亡的主要原因。

双免治疗可以作为靶免治疗的有效补充。 临床上有部分患者不能耐受靶向治疗，例如严重的食管胃底静脉曲张的患者，这些患者存在贝伐珠单抗治疗禁忌，使用仑伐替尼或阿帕替尼这样的 TKI 药物也存在风险，这样的患者使用双免疫治疗可以最大程度避免消化道出血的风险。前述靶向治疗不能耐受的其他患者（无法控制的高血压、大量蛋白尿、血小板计数很低），双免疫治疗也应该是很好的选择。

STRIDE 方案则是另一个补充。STRIDE 方案跟 O+Y 方案的主要差别是 CTLA-4 抗体使用一次还是四次。在 HIMALAYA 研究中，STRIDE 方案单独使用时，疗效数据（ORR、DCR、OS）数据吸引力一般，但免疫相关不良反应和导致死亡的不良反应发生率比 O+Y 低一些。近期正在开展 TREMENDOUS-2 研究，STRIDE 方案联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的疗效数据值得期待。此外，在 EMERALD-3 研究中，TACE 联合 STRIDE 方案的疗效数据虽然没有作为主要研究终点分析，与单独使用 TACE 相比，PFS 和 OS 的数据（尤其是超过了up-to-7 的中高肿瘤负荷的患者中）也出现了明确改善的趋势。因此，在联合 TACE 的系统治疗方案中，STRIDE 可以成为不能耐受靶向治疗的患者的不错选择。

与 TACE 等局部治疗的联合使用

在中晚期肝癌的临床实践中，系统治疗常常会与肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗联合使用。此前，已经有多项 TACE 联合系统治疗 vs TACE 用于中期肝癌（还包括不可切除早期或 Vp1-2 型癌栓的晚期）一线治疗的随机对照研究发表。整体而言，在 TACE 基础上，增加了系统治疗可以进一步提高 ORR，显著延长 PFS，但 OS 均未获益，或者仅仅部分方案看到了 OS 获益的趋势（例如联合可乐、双艾、仑伐替尼+STRIDE、STRIDE）。前文曾经讨论过中期肝癌的分层和治疗推荐（下图），因为篇幅限制，这里不再赘述。