EMERALD-1：TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗 vs TACE+安慰剂，OS 无获益 #ESMOGI26

今年 ESMO GI 会议上，EMERALD-1 研究公布了总生存期（OS）的结果。EMERALD-1 研究入组的是不适合手术切除但适合 TACE 的肝细胞癌患者（主要是中期肝癌，另外还包括不可切除的早期肝癌、Vp1/2 型门静脉癌栓的晚期肝癌）。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。研究采用的双盲设计，一共分位 3 组：

• A 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗的安慰剂（D+TACE）；
• B 组：TACE +度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）（D+B+TACE）；
• C 组：TACE +两个药物的安慰剂（Placebos+TACE）。

值得一提的是，这个研究中的 TACE 联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有较大的差别。 所有的 TACE 治疗需要在入组后的前 16 周内完成，最多不超过 4 次。在 16 周以后，不再增加 TACE 治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前 16 周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是 1500mg，每 4 周用一次；16 周以后，度伐利尤单抗 1120mg 联合贝伐珠单抗 15mg/kg，每 3 周用一次。可以认为这是一种分段式联合，TACE 只跟度伐利尤单抗联合使用，贝伐珠单抗则算是 TACE 后的辅助治疗。

在 2024 年年初的 ASCO GI 会议上，该研究已经公布了主要研究结果。该研究达到了主要研究终点。与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善无进展生存期（PFS）（15.0 vs 8.2 月，HR=0.77，95%CI 0.61-0.98，P=0.032）。此外，TACE 联合度伐利尤单抗未能显著改善 PFS（10.0 vs 8.2 月，HR=0.94，95%CI 0.75-1.19，P=0.638）。因为上次公布的已经是 PFS 最终分析的结果，所以此次没有更新。

在本次 ESMO GI 会议上，OS 数据终于揭开了面纱，结果有些出乎意料。在中位随访 50 月以上，OS 事件的成熟度达到了 60% 以上。与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗未能改善 OS（29.9 vs 33.3 月，HR=1.10，95%CI 0.87-1.39，P=0.470）。在 TACE 基础上增加联合系统治疗，不光没有看到 OS 获益的趋势，而 HR 值甚至大于 1，结果有些难以解释。

从生存曲线上看，在最初的 TACE 联合度伐利尤单抗/安慰剂治疗的阶段，B 组的 OS 曲线就在 C 组之下，此后一直保持到 3 年左右。

在预设的分层分析的所有亚组中，均找不到 OS 获益的趋势，包括肿瘤负荷超过 up-to-7 标准和 HAP 评分较高的患者。

此外，与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗也未能改善 OS（33.6 vs 33.3 月，HR=0.93，95%CI 0.74-1.19，P=0.666）。同样，在治疗之初，B 组的 OS 曲线出现了劣势，但在 3 年之后，免疫治疗的生存拖尾效应开始显现了出来，最终的 HR 值低于 1。同样，在分层分析中，也看不到某个分层的患者有 OS 获益的明确趋势。

在报告中，研究者对该研究中的 OS 未获益做出了多种解释，但整体难以解释为什么 OS 获益的趋势都没能看到。

如果把同类的 TACE +系统治疗 vs TACE 治疗的 III 期研究放在一起，做对比分析，可以得到一些有意思的规律。

与 TACE 相比，TACE 联合靶免治疗：

• PFS 均显著改善；
• ORR 提高；
• OS 未改善，或只显示出改善的趋势。

此外，在本届 ESMO GI 会议上，EMERALD-3 研究（中期为主的肝细胞癌：TACE+STRIDE 双免疫治疗+仑伐替尼 vs TACE+STRIDE vs TACE）也公布了意向性分析（ITT）人群（A 组和 C 组分别入组了 ~290 例患者）的 ORR 的结果，而此前只公布了前 175 例患者的 ORR 结果。结果也有些诡异。

在 TACE 基础上，增加仑伐替尼和 STRIDE 双免疫治疗，RECIST v1.1 标准评估的 ORR 只提高了 6.6%（36.6% vs 30.0%）。因为 A 组和 C 组在入组了 175 例患者之后，剩下的 ~120 例患者主要在欧美入组。如果只看后来入组的 ~120 患者，TACE+仑伐替尼+STRIDE 和 TACE 组的 ORR 分别为 33.3% 和 34.5%。很难理解这后来入组的患者管理，到底出了什么问题。