有靶点变异的晚期胆道癌，一线治疗可以跳过化疗？
前几天参加了一个学术会议，会中设置了一个投票环节，针对几个问题，收集现场参会医生的看法。其中一个问题是：对于有特点靶点变异的晚期胆道癌（BTC）患者，一线治疗首选靶向治疗还是按照常规使用化疗联合免疫治疗？ 现场收集到的投票结果有些超出我的预料。
最近几年，晚期 BTC 的一线标准治疗方案终于从 GC（吉西他滨+顺铂）化疗升级成了化疗联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。但遗憾的是，患者的中位生存期仍然停留在 1 年左右。显然，大家对这个数据都不满意。肿瘤组织的进一步检测可以帮助少数的胆道癌患者发现某些靶点的变异，其中较为常见（比例的绝对值很低）是 IDH-1 突变、FGFR2 融合或重排、HER-2 高表达或扩增。在目前的临床试验中，针对这些靶点的靶向治疗在化疗失败的 BTC 患者中都显示出了一定的治疗活性，一些治疗的有效率比较亮眼，佩米替尼和泽尼达妥单抗在国内外也分别获批了 FGFR2 融合/重排和 HER2 3+ 的 BTC 后线治疗的适应证。那是否可以考虑把这些靶向治疗移到一线治疗，让这些患者尝试去化疗的方案呢？
个人认为，对于多数 BTC 患者，一线还应首选化疗联合免疫治疗，这些靶向治疗还应放在后线。
各个靶点的变异的治疗疗效和副作用差别较大，需要分开讨论。下表列出了 BTC 常见系统治疗的疗效和安全性数据。
IDH-1 突变
在 ClarIDHy 研究中，IDH-1 突变的患者后线使用艾伏尼布可以显著延长无进展生存期（PFS），临界延长总生存期（OS）。这个药物的不良反应不大，但是治疗效果比较一般，疗效主要主要还在于稳定肿瘤，而不是缩小肿瘤。在这项临床试验中，ORR 只有 2%，中位 PFS 也只有 2.7 月。
FGFR2 融合或重排
针对这个靶点的药物有多种选择。佩米替尼也已经在国内获批了适应证。这个药物的疗效确实不错，在全球的 FIGHT-202 研究中，ORR 35.5%，应该算是缩瘤效果不错，但不良反应比较高，3 级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 64%，安全性不算太好。中国区的桥接试验中，疗效数据同样不错，ORR 达到了 50%。还有其他同类药物在国外获批，例如 Infigratinib，整体疗效和不良反应发生跟佩米替尼相似。
有两项随机对照研究尝试将这两个药物用于 FGFR2 阳性 BTC 的一线治疗，也算是这两个药加速获批后的确证性研究。但很遗憾的是，两项临床试验都提前终止。其中，PROOF 301 研究公布了初步的结果，前文也讨论过。整体而言，一线使用 Infigratinib 抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗更好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。如果跟现在的标准治疗（化疗+免疫治疗）相比，那疗效可能还比不上。此外，佩米替尼与化疗对比的 III 期研究 FIGHT-302 也提前终止了。针对这个靶点还有几个在研的靶向药，不排除以后会有疗效更好、不良反应更低的同类药物在日后可以取代化疗成为一线治疗，但现在可及的抗 FGFR2 治疗一线应用还不太合适。
HER2 阳性
HER2 阳性 BTC 一般指的是免疫组化染色 3+，或者免疫组化 2+ 且 FISH 检测阳性。在国内外，泽尼达妥单抗已经获批了 HER2 3+ 患者后线治疗的适应证。整体而言，泽尼达妥单抗在 BTC 的表现不错，用于 3+ 的患者，ORR 达到了 51.6%，不良反应可以接受。另外，抗 HER2 的 ADC 药物（如德曲妥珠单抗）也显示了不错的疗效和可接受的不良反应。整体感觉是，这两种抗 HER2 治疗的疗效和安全性比 FGFR2 阳性患者接受抗 FGFR2 治疗要更好。那 HER2 阳性患者能不能考虑一线治疗中跳过化疗呢？从别的瘤种的经验来看，似乎可以这么考虑，但遗憾的是，开发这两个药物的公司似乎还没有足够的信心。
有两项在研 3 期研究，HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01，在评估将泽尼达妥单抗或德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性 BTC 的一线治疗，研究的对照组都是化疗+免疫治疗，但治疗组也没有敢于单独使用靶向治疗，而是选择跟化疗和免疫治疗的联合。从目前正在开展的临床试验看，HER2 阳性的患者能否一线治疗中去除化疗，短时间我们还得不到确切回答。
哪些患者可以考虑一线使用靶向治疗？
但是，有一些患者还是可以考虑一线治疗中跳过化疗，直接使用靶向治疗。
有强烈缩瘤需求的患者
- 肿瘤负荷较大并导致了相关症状的患者。这些患者因为肿瘤压迫而出现了疼痛、梗阻性黄疸之类的症状。在肿瘤缩小之后，这些症状有望被改善，可以考虑在一线治疗中尝试缩瘤效果更好的治疗，例如抗 FGFR2 或抗 HER2 治疗。
- 临界可切除的患者。部分患者的肿瘤情况距离可手术切除比较接近，这里没有统一的标准，但区域淋巴结转移，切除肿瘤需要依赖管道重建等情况，可以考虑缩瘤效果更好的治疗，以争取 R0 切除的机会。
上述两类患者，也可以考虑靶向联合化疗和免疫治疗，以追求更强效的缩瘤效果。
无法耐受化疗的患者
部分高龄、体力评分较差的患者无法耐受全身化疗，或者部分患者的黄疸在充分减黄后也难以达到可以耐受化疗的范围，因为单独使用免疫治疗疗效不足，可以考虑使用这些靶向治疗。如果没有这些靶点变异，免疫治疗联合仑伐替尼之类的抗血管生成治疗也是可行的方案。