TALENTACE：中期肝癌 TACE 基础上联用 T+A，PFS 获益 #ESMOGI25
对于不可手术切除的中期肝癌，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是标准治疗。在 TACE 治疗不获益之后，不管肿瘤有没有进展到晚期，再使用系统治疗，这种是传统的 TACE 续贯系统治疗的模式。要不要直接把系统治疗加上去，以形成 TACE 联合系统治疗的模式，有多项研究在探索。前期，LEAP-012 和 EMERALD-1 两项 III 期注册研究已经公布了无进展生存期（PFS）的结果，前文中也讨论了局部治疗联合系统治疗的必要性和可能的联合方式。在今年的 ESMO GI 会议上，相似设计的 TALENTACE 研究也公布了主要研究结果，韩国宏教授代表研究者在会议上做了分享。
TALENTACE 是入组的是中、高肿瘤负荷（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的中期肝癌和部分晚期肝癌（仅 Vp1-2 型门静脉癌栓）患者。研究采用的是开放标签的设计，342 例患者按照 1:1 的比例随机接受按需 TACE 联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）系统治疗或按需 TACE 治疗。治疗组先做 TACE，在至少 2 周之后开始 T+A 治疗；在 T+A 治疗期间，根据影像评估的结果，穿插按需的 TACE 治疗。两组的按需 TACE 不限定总次数。
这项研究在中日两国开展，但绝大部分患者在国内入组，占 90%，从而约 80% 的患者是乙肝相关肝癌。研究可以入组远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的晚期肝癌，但比例只有 2% 左右，因此可以认为入组的基本上是不可切除的早期或者中期肝癌。
研究采用的是双主要终点设计。 在本次的报道中，主要终点之一“TACE 特异的 PFS（RECICL 标准）”被显著延长。在这个标准中，“不可 TACE 治疗的进展（unTACEable progression）”才被判断为肿瘤进展，包括这么多标准：
- 肝内肿瘤进展，即使用 RECICL 标准（类似于 mRECIST 标准）评估的肿瘤直径较基线增大超过 50%；
- TACE 治疗失败或抵抗：经过连续两次 TACE 治疗的病灶仍有一半以上的活性；或者连续两次都出现了肿瘤数量无法量化的增加；
- 出现肝外转移；
- 血管癌栓进展；
- 肝功能恶化至 Child-Pugh 8 分或以上。 在中位随访 26 月后显示，TACE 基础上联合使用 T+A，可以显著延长 TACE 特异的 PFS（11.3 vs 7.0 月，HR=0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.009）。
RECIST v1.1 标准评估的 PFS 也被显著改善（10.3 vs 6.4 月，HR=0.64，95%CI 0.50-0.82）。
这两种标准评估的 PFS 在数值上相差不到 1 月，这提示繁琐的”TACE 特异的 PFS“标准的应用价值可能比较有限。此外，联合 T+A 也增加了治疗的有效性。使用 RECICL 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 81.3% 和 66.7%；使用 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 49.1% 和 33.9%。
总生存期（OS）是另一个共同主要研究终点，目前 OS 的数据还没有成熟（出现了 38.6% 的事件数）。两组的中位 OS 值已经出现了，分别为 34.5 和 35.4 月，但 OS 还没有显示出获益的趋势（HR=0.96，95%CI 0.68-1.34，P=0.793）。
治疗安全性方面基本上符合预期，两组的 3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 60.8% 和 40.5%，严重不良事件（SAE）的发生率则分别为 40.4% 和 23.7%。研究者还是有些担心 TACE 和贝伐珠单抗交叉使用时的安全性，治疗组的患者在接受 TACE 治疗至少 14 天后才开始使用 T+A 治疗，但这种做法已经比同类的 EMERALD-1 研究积极很多了。在 EMERALD-1 研究中 TACE 只跟免疫治疗联合，在 TACE 结束之后才开始贝伐珠单抗治疗。从 TALENTACE 研究中治疗组的安全性数据看，EMERALD-1 联合治疗模式确实显得过于谨慎，贝伐珠单抗跟 TACE 联合使用的安全性没有问题。
从 TALENTACE 结果的公布，可以衍生出一些话题。
需要使用 TACE 特异的 PFS 作为中期肝癌的研究终点吗？
可能并不需要。TACE 特异的 PFS 的提出意义在于尽量让中期肝癌患者充分接受 TACE 治疗，而不要因为过早评估为疾病进展，从而让患者失去再次 TACE 的机会。不过，对于肿瘤负荷较大的中国患者，不管是 CARES-005 还是这项研究，TACE 特异的 PFS 在数值上与 RECIST v1.1 标准评估的 PFS 差异并不大。在系统治疗疗效有限的靶向治疗时代这个标准也许有意义，但现在系统治疗更加强效了，让 TACE 治疗疗效一般的患者尽早接受强效的系统治疗也许并不是坏事。并且，TACE 特异的 PFS 在评估上主观性更强，且需要结合患者的肝功能来综合评估，使得中心影像评估的操作变得困难。原版方案里使用的是中心影像评估 PFS，后来改成了研究者评估，可能也是因为操作困难导致方案修改。
OS 获益不明确，那中期肝癌还需要 TACE 联合系统治疗吗？
下表列出了目前 4 项同类研究的疗效和安全性数据，需要注意的是，目前的 OS 数据都没有成熟。
对于中期为主的肝癌，在 TACE 治疗基础上增加靶向和免疫治疗，都可以看到 ORR 和 PFS 的提升，但 OS 能否显著改善，目前还无法下结论。如果 OS 获益不明朗，在临床实践中，我们还要不要让中期肝癌患者接受 TACE 联合系统治疗？有这些问题需要进一步回答：
- 联合系统治疗时，按需 TACE 的次数可以减少吗？ 如果可以减少的话，也算是提高了及早联合系统治疗的价值，毕竟减少 TACE 的次数可能会减少肝功能的损伤，可惜本研究目前没有报道这个数据。LEAP-012 研究中 TACE 的次数有减少的趋势，EMERALD-1 研究中 TACE 次数没有减少。
- 联合系统治疗是否可以让更多的患者获得了转化手术的机会？ 目前的报告没有提供后续治疗的数据。当然，在临床试验中患者在疾病进展之前选择了手术治疗也不被鼓励，而且目前的随访时长也看不出转化手术带来的生存获益的拖尾效应。
- 联合系统治疗是否影响患者的生活质量？ 从目前的临床经验和其他研究的数据看，T+A 治疗相关的不良反应对患者的生活质量影响相对较小。IMbrave050 中也显示，与不用药相比，T+A 治疗对患者生活质量影响也不大（ Kudo M, et al. ASCO 2023 abs4002 ）。如果本研究能证明，联合 T+A 治疗在提高治疗有效率和推迟疾病进展的同时，可以伴随患者生活质量恶化推迟甚至观察到部分患者生活质量改善的话，那即使两组的 OS 没有差异，联合治疗也是有意义的。期待后续能看到这个次要终点的数据。
- 对于高肿瘤负荷（肿瘤数量和肿瘤最大径之和超过 12）的患者，有 OS 获益趋势吗？ 目前的报道还没有提供这一亚组的分析结果。同类的 LEAP-012 研究中，肿瘤负荷较大的患者更容易从联合系统治疗中 OS 获益。EMERALD-1 研究近期公布了 6-and-12 标准分层的结果（ Erinjeri JP, et al. ASCO 2025 abs4083 ），显示了肿瘤负荷超过 12 的患者，TACE治疗的 ORR 只有3.6%（1/28），中位 PFS 4.8月。对于这些肿瘤负荷特别大的患者，可以定为不适合TACE（TACE unsuitable）的人群，及早联合系统治疗，甚至直接选择系统治疗（待肿瘤负荷降低后再 TACE）值得探索。
不可切除的中期肝癌的标准治疗（SOC）会改变吗？
近期，借助 LEAP-012 研究的中国亚组的数据，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）与 TACE 联合已经获批了不可切除的非转移性肝癌的适应证。目前没有看到该研究更新随访的结果，如果能做到有 OS 获益的话，那 TACE 联合可乐组合应该会成为中期肝癌的 SOC。其他方案能不能成为中期肝癌的标准治疗，也一样要等待成熟的 OS 结果。至于目前的中期肝癌患者，还需要考虑有没有缩瘤需求（如临界可切除状态，治疗目标是肿瘤缩小后手术切除）或延缓 PFS（肿瘤负荷特别大，在进展后可能失去后线治疗机会）是否具有意义，具体请参考前文的讨论。