中晚期肝癌：系统治疗与局部治疗要不要联合？如何联合？
近日，EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的结果同期发表在 Lancet 杂志上。在今年的 ASCO GI 会议上，一项来自国内的研究者发起的 II 期研究（CARES-005）也公布了主要研究结果。这几项研究在设计存在一些差别，但都是评估对于适合于肝动脉化疗栓塞（TACE）患者，TACE 治疗的基础上增加系统治疗的必要性。
在国际上，中期肝癌的标准治疗模式是：先使用 TACE 治疗，如果 TACE 治疗失败（肿瘤进展或对 TACE 治疗不再获益），不管他们有没有进展至晚期肝癌，则开始接受系统治疗。也就是说，中期肝癌的标准治疗模式是 TACE 序贯系统治疗。而这 3 项研究目前的结果都显示，与 TACE 作为一线治疗相比，在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）的获益还不确定（EMERALD-1 未公布 OS 数据，LEAP-012 和 CARES-005 则显示了 OS 的获益趋势）。这些结果可能会将中期肝癌的治疗模式改成 TACE 联合系统治疗的模式。
这些研究发现了什么？
前两项研究的主要发现可以点击链接（EMERALD-1 和 LEAP-012）跳转阅读，这里就不再赘述。CARES-005 研究显示，在 TACE 基础上增加阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（双艾组合）也可以显著改善 PFS，并显示出改善 OS 的趋势。这里将三项研究的入组人群特征、主要疗效和安全性数据放在这里。
长期疗效：PFS 显著改善，OS 获益尚不确定
虽然这 3 项研究的入选人群、系统治疗方案和系统治疗与 TACE 的联合方式都不同，但均显示了在 TACE 基础上增加系统治疗可以显著改善 PFS。LEAP-012 研究中 OS 的期中分析显示，TACE 基础上增加帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合），OS 有改善的趋势（HR=0.8）；CARES-005 也显示出了 OS 改善趋势（HR=0.87）；EMERALD-1 只提了一句，OS 的期中分析没有统计学差异，没有透露相关数据。既然 OS 的获益尚不明确，TACE 联合系统治疗能不能成为中期肝癌的标准治疗还需要进一步讨论。
此外，LEAP-012 研究还显示，在可乐组合系统治疗的基础上按需 TACE 治疗，TACE 治疗次数可以减少。在 EMERALD-1 研究中，因为按需 TACE 治疗只在前 4 个月与免疫治疗（度伐利尤单抗）联用，TACE 的次数并没有减少。 CARES-005 研究则没有报道 TACE 的次数。
那对于当前的不可切除肝癌患者——其中大部分是中期和晚期肝癌——要不要联合使用 TACE（或其他局部治疗）和系统治疗，并没有确切答案。但这其实是两个独立的问题，需要分别讨论：
- 中期肝癌：TACE 是标准治疗，需要在在 TACE 基础上评估要不要加上系统治疗；
- 晚期肝癌：系统治疗是标准治疗，需要在系统治疗基础上评估要不要加上 TACE（或其他局部治疗）。
短期疗效：有提高，但不同方案间存在差别
此外，在 TACE 的基础上增加系统治疗，短期疗效也毫无悬念地被改善，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）提高和疾病进展率（PD）降低。EMERALD-1 研究还显示，在 TACE 基础上增加免疫单药（度伐利尤单抗）治疗，也可以提升 ORR。
这些短期疗效能不能转化成长期的 OS 获益当然现在也无法判断，但优异的短期疗效数据也让不可切除肝癌的治疗转归提供了更多可能。对于具有转化治疗后手术切除潜能的不可切除/潜在可切除患者，这些局部联合系统治疗的方案显得非常有吸引力。值得一提的是，TACE 联合可乐组合成为了目前 DCR 最高（RECIST v1.1 和 mRECIST 评估分别为 89.5% 和 90.3%）和 PD 率（分别为 6.8% 和 3.4%）最低的治疗方案。
分段式联合，还是系统治疗基础上的按需局部治疗？
EMERALD-1 和 LEAP-012 研究的联合治疗方式存在较大的差异。
- EMERALD-1 采用的是分段式联合。在前 16 周内，是在度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）的基础上联合按需 TACE（不超过 4 次）；在 16 周以后，则是度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗，不再使用 TACE。
- LEAP-012 研究中，则是在可乐组合治疗的基础上联合按需的 TACE 治疗（不超过 4 次）。 在国内的临床实践中，LEAP-012 的联合模式采用得更多，只是在系统治疗和首次局部治疗的前后顺序有一些差别。这种模式的潜在优势在于，对于系统治疗有效的患者，可以减少按需 TACE 的次数，从而减少对肝脏的损伤；部分不适合 TACE 治疗的患者（例如超过了 up-to-7 或 6-and-12 标准）在系统治疗后可能会肿瘤负荷降低，转化成适合 TACE 的状态。
EMERALD-1 研究中没有将贝伐珠单抗跟 TACE 治疗同期使用，主要依据来自于十来年前的一项研究。在那项 贝伐珠单抗与 TACE 联用的前瞻性研究中 ，两者联合出现了严重的血管不良事件。受这个研究影响，EMERALD-1 研究中，在 TACE 结束之后才开始使用贝伐珠单抗。
目前含贝伐珠单抗的治疗方案是晚期肝癌常用的系统治疗方案，包括贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（T+A 方案）和贝伐珠单抗联合信迪利单抗（双达方案）。那患者在接受这些方案治疗的同时，我们还需要担心增加 TACE 治疗的安全性吗？个人觉得可能不需要担心。其实 GO30140 研究已经很大程度上解决了贝伐珠单抗用于肝癌治疗的安全性问题，那就是治疗前通过食管胃镜检查筛查，将严重或未经处理的食管胃底静脉曲张的患者排除掉。在临床实践中，国内多家中心也累积了贝伐珠单抗联合免疫治疗的基础上，按需 TACE 或肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗的经验。在适合贝伐珠单抗治疗的患者中，联合应用TACE 的安全性可能已经不是问题，但是还缺少前瞻性的数据。这里也要期待同类的 TALENTACE 的安全性数据。
因此，不管使用何种系统治疗，在这基础上穿插按需的局部治疗，可能是更加符合临床实践并且兼具安全性的联合治疗方式。
临床上该如何用？
肿瘤负荷比较小的患者，可以考虑续贯治疗
如果患者肿瘤负荷比较小，可以选择 TACE 续贯系统治疗（适合于中期肝癌）或者系统治疗基础上的按需局部治疗（适合于晚期肝癌），从而减少不良反应的暴露。
- 对于 up-to-7 或 6-and-12 标准以内，肿瘤负荷较小的中期肝癌，可以先行 TACE 治疗。TACE 可以让其中部分患者获得很好的缓解；待 TACE 治疗失败（肿瘤进展、治疗抵抗或者不能耐受）再接受系统治疗；
- 肝内肿瘤负荷较小的晚期肝癌患者（如肝内肿瘤不超过 50%、门脉癌栓范围不是特别广泛者），可以先行系统治疗，根据治疗的反应（影像学和肿瘤标志物的变化），再增加按需 TACE（或其他局部治疗）。对于肿瘤负荷特别小的晚期患者，因为存在多线治疗的可能，一些治疗失败率更高的方案也可以考虑尝试，例如 PD-1 抗体单药治疗，从而尽量减少于副作用的暴露。
肿瘤负荷较大的患者，需要考虑联合治疗
部分患者肿瘤负荷较大——例如肝内肿瘤已经超过了全肝的 50%，或者是合并了 Vp4 型的门静脉癌栓的患者——如果一线治疗后肿瘤出现进展，则可能面临肝功能失代偿、失去后线治疗机会的风险，进展后生存期（PPS）比较短。对于这些试错成本太高的患者，如果肝功能允许，可以考虑一线联合使用局部治疗和系统治疗，从而利用联合治疗在 PFS 方面的优势。但肿瘤负荷特别大的患者，可能也不适合 TACE 治疗，这种情况下 HAIC 应该是很好的替代。
从 LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准（肿瘤数目+肿瘤最大径之和超过 6）的患者会更多从系统治疗获益。这符合我们的临床印象。肿瘤负荷很小的患者，TACE 治疗的疗效更加确切，TACE 进展后也有很多的治疗选择；而肿瘤负荷比较大的患者，一方面 TACE 治疗的疗效会有下降，在进展之后可能因为肝功能恶化，失去抗肿瘤治疗的机会。
一些患者也不能耐受 HAIC 这样的局部治疗，则可以考虑酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 PD-1 抗体这些 DCR 率较高、PD 率较低的系统治疗。因为 TKI 联合 PD-1 抗体（如双艾组合或可乐组合）DCR 达到了 85% 左右，PD 发生率相对较低，可以考虑不加上局部治疗；对于使用贝伐珠单抗联合免疫治疗或者双免疫治疗的 PD 发生率达到了 20% 甚至更高，对于肿瘤负荷较大者，建议还是增加局部治疗，以提高 DCR，降低 PD 率。
潜在可切除的患者，可以考虑联合治疗
临床上，部分患者的肿瘤处于临界可切除状态（肝内肿瘤负荷不太大、癌栓范围不太广泛或者只是寡转移），在治疗后存在较大的可能获得 R0 切除的机会。这些患者宜选择局部联合系统治疗，利用联合治疗的 ORR 优势，以尽快缩瘤，及早获得手术机会。但联合治疗时的安全性还需要重视，避免出现肿瘤缩小满意，但患者肝功能受损，无法耐受手术的情况。
这些疗法会获批中期肝癌的适应证吗？
这还要看监管部门是不是认可 PFS 作为中期肝癌研究可接受的终点。如果只看到 PFS 的显著获益，OS 仅有获益趋势的话，监管部门能不能认可就不好说了。进一步地，回答 PFS 是不是中期肝癌可接受的替代研究终点，那还是要问延缓肿瘤进展对于中期肝癌患者有没有临床意义。 如上讨论，对于肿瘤负荷较大的患者，进展后会面临肝功能失代偿的风险。对他们而言，PFS 获益是有意义的，可能转化成 OS 获益。LEAP-012 研究的亚组分析结果看，肿瘤负荷超过了 6-and-12 标准的患者，与不超过者相比，OS 的获益看起来更多一些。 如果进一步随访，OS 有了成熟的数据，但只是显示出了改善的趋势，但没有达到预设的统计学差异，FDA 等监管部门会怎么看？这可能会引起新的讨论，要评估 OS 改善的趋势达到多少的水平具有临床价值。OS 的 HR 值在 0.9、0.8 还是 0.7 的水平才受认可，可能需要临床医生讨论才能确定。也许这两项研究和其他的同类的研究会招致 FDA 召开 ODAC 会议来评估 PFS 获益的临床价值也说不定。我推测，如果在 OS 的最终分析中，HR 还能维持 0.8 的水平，FDA 应该会批准可乐组合联合 TACE 用于中期肝癌的一线治疗。但在近期更新的 ESMO 肝癌实践指南中，在临床试验终点选择方面，欧洲学者似乎并不认可中期肝癌将 PFS 作为主要研究终点，他们坚持认为中期肝癌还是要选择 OS 作为研究的主要终点。现在的猜测都太早，还是等待一两年后 OS 的数据成熟和其他同类研究的结果吧。下表列出了一些同类研究，在有更多的数据揭晓后，讨论上面的这些话题应该会更有意思。