观点：晚期肝癌一线和二线系统治疗推荐
写在前面：本文不作为临床用药推荐，仅作为个人意见与同行讨论。
目前晚期肝癌的药物选择日趋多样，在国内已经有多个药物或治疗方案获批不可切除肝癌一线或二线治疗的适应证，但这些药物的作用机理其实只有 3 类：
- 小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、多纳非尼、索拉非尼等；
- VEGF/VEGFR2 抗体：贝伐珠单抗及其类似物和雷莫西尤单抗；
- PD-1/PD-L1 抗体：阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗等。 而 TKI 和 VEGF/VEGFR2 抗体的作用机制又高度重合，都是以抗肿瘤血管生成作为主要的作用机理，也可以统称“靶向治疗”；PD-1/PD-L1 抗体则被称为“免疫治疗”。目前有多项靶向联合免疫治疗的方案在 III 期研究中被证明疗效优于索拉非尼，以一个固定的治疗方案获批了不可切除肝癌的一线治疗，成为了优选的一线治疗方案。因此，索拉非尼继续作为一线治疗推荐已经不太合适。
二线治疗方面，尽管有多个药物获批了二线治疗的适应证，而以这些药物都是以索拉非尼（或者化疗）作为一线治疗，适用于索拉非尼治疗后进展或不能耐受的患者。而如前所述，索拉非尼的已经不再适合作为一线治疗推荐，临床上也很少有患者使用索拉非尼作为一线治疗，大多数选择靶向联合免疫治疗，因此这些二线治疗是否还可以作为联合治疗失败后的二线治疗存在很大的疑问。
诊疗指南一般都根据药物的适应证和大型 III 期研究的数据做出推荐，但难以做到个体化推荐。并且，在没有确切的头对头对比的数据时，指南往往将多个方案作为“并列”推荐，读者很难从中获悉方案间的细微差异。这里，综合目前的临床研究的数据和临床实践，谈谈晚期肝癌的系统治疗的选择。方案的选择主要考虑的点包括：
- 临床疗效：以患者总生存期（OS）作为主要考虑的依据，此外还考虑了客观缓解率（ORR）、疾病进展率（PD）和无进展生存期（PFS）；
- 药物的安全性，主要是≥G3 的治疗相关不良反应（TRAE），特别是暴露校正的TRAE（相当于用药期间平均每个月内发生的TRAE率）；
- 患者生活质量。
- 数据来源：以上数据主要来自于 III 期研究，另外，还需要考虑真实世界的数据和同类研究的数据作为印证。在缺少研究的领域，主要是依据药物的作用机制和有限的临床数据来做推荐。 根据这些考虑，个人对于晚期或不可切除肝癌的一线和二线治疗做如下推荐：
一线治疗的考虑
-在 III 期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达方案） 和 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾方案） 的 OS 和 PFS 均显著超过了索拉非尼，ORR 也更优，这些方案都可以作为优选的一线治疗方案推荐。仑伐替尼联合帕博利珠单抗（可乐组合） 的 III 期研究虽然没有达到主要研究终点，但该研究的比较对象是仑伐替尼，且与仑伐替尼单药相比，可乐组合在 OS、PFS 和 ORR 方面的获益有明确提高的趋势。如果能与索拉非尼相比，可乐组合在疗效数据上应该毫无悬念地超过索拉非尼，因此也可以作为一线优选治疗推荐。
- T+A 方案。 除了上述疗效优势，T+A 方案在患者生活质量上也超过了索拉非尼，暴露校正的不良反应发生率在联合治疗中也最少，并且已经有多家中心的回顾性研究的数据证实了 III 期研究的疗效数据，因此推荐作为首选的系统治疗。如果非要说有什么不足的话，该方案 PD 的发生率稍高，对于潜在转化治疗后切除的患者可能不够强效，且贝伐珠单抗在手术前的停药相对不便；另外，对于严重食管胃底静脉曲张的患者，使用贝伐珠单抗出血的风险较高，用药之前需要胃镜检查以排除严重曲张的患者。
- 可乐组合及类似的方案。 尽管在 LEAP-002 研究中，与仑伐替尼+安慰剂相比，可乐组合在 OS 和 PFS 两个终点上改善程度没有达到预设的统计学差异。在全球人群中，相对于仑伐替尼联合安慰剂，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的 OS 和 PFS 的风险比在 0.84 左右（数值越低表示获益越多），而近期报道的在以乙肝相关肝癌为主的亚洲人群中，联合治疗的获益更为明显（OS 和 PFS 的 HR 分别是 0.73 和 0.71）（Qin, et al. JSMO 2023）。因为监管的需求，这项研究无法以索拉非尼作为对照，如果以索拉非尼作为对照，可乐组合也可以毫无悬念地实现 OS 和 PFS 的双重获益。此外，仑伐替尼与其他多项免疫治疗（至少包括纳武利尤单抗、替雷利珠单抗和双特异性抗体）联合使用的临床试验数据均有报道，也有多家中心报道真实世界数据显示了仑伐替尼与 PD-1 抗体联合使用的强效抗肿瘤效应（ORR 在 30% 左右的水平）。因此，仑伐替尼联合帕博利珠单抗等 PD-1 抗体依然是值得推荐的一线治疗方案。
- 双达方案。 从药物的作用机理上讲，该方案与 T+A 方案基本一致，III 期研究中与索拉非尼相比，OS 和 PFS 也双重获益。生活质量的数据没有发表，但预期也应该会超过索拉非尼。因此，作为一线推荐是情理之中的事情。但因为 PFS、ORR 以及 PD 的数据都比 T+A 方案或可乐组合稍差一些，并且成熟的 OS 的数据还未公布，也还缺少真实世界数据的印证。
- 双艾方案。 与索拉非尼相比，该方案的疗效数据同样很好，但暴露校正的 ≥G3 TRAE 的发生率较高，用药期间每个月的发生率达到了 12.4%，降低了患者的耐受性。如果用于可切除或临界可切除患者的围手术期短期治疗，该该方案跟可乐组合相似，ORR 较高，PD 率较低，TKI 停药灵活，是一项理想的选择。
- 其他方案
- 对于免疫治疗存在禁忌，例如活动性的自身免疫性疾病或接受过器官移植的患者，单药 TKI 是理想的一线治疗选择，包括仑伐替尼、多纳非尼和索拉非尼。
- 索拉非尼。 在 III 期研究中，索拉非尼已经被多项研究证实了 OS 上劣于多个方案，至少包括 T+A 方案、双达方案、双艾方案和多纳非尼，因此索拉非尼不应作为一线治疗推荐。
- 仑伐替尼。 单药作为一线治疗时 OS 的表现越来越好，近期的LEAP-002 研究中中位 OS 达到了 19 月，这应该主要归功于现在有了免疫治疗作为后线治疗。但仑伐替尼还是需要联合 PD-1 抗体一起使用。LEAP-002 的数据显示，增加帕博利珠单抗之后，ORR 提高了 8.6%（17.5%→26.1%），而缓解持续时间（DoR）延长了半年（10.4 月→16.6 月），亚洲人群的改善更加明显。而增加帕博利珠单抗患者的生活质量也显示出改善的取势（Llovet, et al. ASCO GI 2013），因此接受仑伐替尼治疗一线治疗的患者还应考虑增加 PD-1 抗体治疗。
- 潜在获批的疗法
- 替雷利珠单抗 在与索拉非尼相比的非劣效设计的 III 期研究中达到了主要研究终点，可能会在国内获批不可切除肝癌一线治疗的适应证。但介于单药的抗肿瘤活性较低，可以选择跟仑伐替尼等 TKI 联合使用。但对于一些肝功能不全的 Child-Pugh B 级的患者，已经有报道使用纳武利尤单抗的应用较为安全，也许替雷利珠单抗单药治疗也适合于这些患者。对于靶向治疗禁忌，例如血小板较低或者难以控制的高血压的患者，替雷利珠单抗单用也是理想的选择。
- 因为 HIMALAYA 研究没有在国内开展，度伐利尤单抗联合或不联合替西木单抗尽管已经在欧洲和美国获批，但近一两年内可能不会在国内获批，因此目前没有纳入考虑。
二线治疗的考虑
目前获批的二线治疗很多。但是这些治疗都是基于索拉非尼（少部分情况是含铂化疗）治疗失败后的的二线治疗。而如前文所述，现在已经很少有选择索拉非尼作为一线治疗的患者。因此，虽然指南推荐了不少二线治疗方案，但这些治疗方案能不能作为靶向联合免疫治疗失败后的的二线治疗存在很大的疑问。当前只能基于有限的临床研究数据、药物作用机理和初步的临床经验做推荐。
- 机理方面：TKI 的靶点覆盖比贝伐珠单抗更为全面，因此贝伐珠单抗的联合方案在治疗进展后可以选择 TKI 作为二线治疗。TKI 中仑伐替尼的抗肿瘤活性较高，作为首选推荐；瑞戈非尼和阿帕替尼这两个 TKI 对 VEGFR2 靶点的抑制作用比仑伐替尼更强（抗血管生成活性可能会更高），因此可以作为仑伐替尼的联合方案进展后的尝试。
- 靶向联合免疫治疗进展后，是否还需要继续使用免疫治疗，存在较大的疑问。在二线治疗使用仑伐替尼、瑞戈非尼或阿帕替尼时是否需要联合使用 PD-1/PD-L1 抗体，还要等待 IMbrave251 研究来回答。个人建议是如果没有难以耐受的免疫相关不良反应，建议二线时继续使用，因为有一些临床试验的事后分析表明，PD-1 抗体进展后持续治疗可能会有额外获益。
- 二线治疗是否需要更换 PD-1/PD-L1 抗体，这点我也不确定。整体而言，这些药物的作用机理应该大同小异，可以根据患者的意愿来决定是否更换。部分存在抗药抗体的患者应该考虑更换了另一个 PD-1/PD-L1 抗体，但抗药抗体目前临床上还没法测定。
- 是否值得联合 CTLA-4 抑制剂。目前有部分数据提示一线用过了 PD-1/PD-L1 抗体的患者在进展之后，增加了 CTLA-4 抗体会争取 10%-15% 缓解的机会。因此，如果患者的经济条件允许，也是值得推荐的选择。
- 靶向联合免疫治疗失败后的二线治疗是非常值得探索的领域，但可惜的是一线治疗并不同质化，存在多个方案，二线治疗的探索就相对困难。并且，经过了靶向联合免疫治疗的患者，缺少另一项其他机理的药物，二线研究成功的可能性偏低。
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