DKK1可作为肝癌诊断的血清标志物

Lancet Oncol 2012; DOI: 10.1016/s1470-2045(12)70233-4

这是一个来自于国内研究，论文通讯作者是上海肿瘤研究所的秦文新教授。有多个临床中心参与其中，包括复旦大学附属中山医院肝癌研究所、第二军医大学附属东方肝胆外科医院和苏州大学第一附属医院。

作者介绍，DKK1是Dickkopf-1的简称，是Wnt-1信号转导通路的拮抗物。该分子在成人组织中很少表达，但可表达于胎盘和胚胎组织。作者前期的研究发现，DKK1在肝癌组织表达，但在癌旁肝脏中则不表达，并且可以在多个人源肿瘤细胞株的培养液上清中特异性地检测到（不仅包括肝癌，还包括肺癌和乳腺癌等）。有研究显示，该分子可以作为多种肿瘤的诊断标志物，而不仅限于肝癌。例如，而来自香港大学的研究已经发现DKK1诊断肝癌的特异度高达100%，但敏感性仅为34%。 作者对这些结果都不太满意，要在多中心、大样本的病例中了解DKK1对肝癌的诊断价值。

这个回顾性的研究纳入了近1300名良恶性肝病患者和健康人，主要为肝癌患者，而慢性乙肝、肝硬化患者和健康人作为对照。其中检测组（test cohort）831人（主要用于确定DKK1的最佳截点），验证组（validation cohort）453人。通过ROC曲线，DKK1的最佳截点被确定为2.153 ng/ml。使用这个截点，获得了很不错的诊断准确率。在检验组，肝癌诊断的敏感性特异度分别是69.1%和90.6%，而在验证组，敏感性和特异度分别为71.3%和87.2%。

肝癌的诊断其实从来不是问题，依靠增强CT或增强磁共振，根据动脉期强化的典型影像学特征，结合慢性肝病史和血清甲胎蛋白水平，肝癌的诊断并不难，而难点在于早期的小肝癌与肝硬化结节的鉴别诊断和甲胎蛋白阴性的肝癌的诊断。研究者进一步在早期肝癌和甲胎蛋白阴性的肝癌中检验DKK1的诊断价值，结果同样喜人。对于早期肝癌，血清DKK1的敏感性和特异度分别为70.9%/73.8%（分别为检验组/验证组的数据，下同）和90.5%/87.2%（下图为DKK1在检验组用于早期肝癌和良性肝病间的鉴别诊断）。而对于甲胎蛋白阴性的肝癌，敏感性和特异度同样不差，分别为70.4%/66.7%和90.0%/87.2%。进一步地，将DKK1和甲胎蛋白联合，诊断的准确度将更高，这也是情理之中的事情。

尽管在各种亚组中，血清DKK1诊断肝癌的敏感性和特异度都高于血清甲胎蛋白，但研究者的结论却分外谨慎。他们在结论里说，在肝癌诊断上，DKKI1可以成为甲胎蛋白的补充，可以帮助发现AFP阴性的肝癌，并可用于肝癌与良性的慢性肝病间的鉴别诊断。

在同期杂志上，配发了编辑评论，大部文字看起来近似科普，但其中提到的一点意见非常有趣。评论者建议研究者对DKK1阴性的良性患者进行随访，看看DKK1是否可以比影像学方法更早地发现肝癌——这点太有诱惑力了。

Full citation: Shen Q et al: Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol 2012, 10.1016/s1470-2045(12)70233-4.