在 2022 年的 ESMO 年会，LEAP-002 研究公布了研究结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌的一线治疗，与仑伐替尼相比，未能显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这项研究结果在当时引发了广泛的讨论。在 LEAP-002 研究开展的时候，国内也有一些 PD-1 抗体在寻求跟仑伐替尼的联合，其中包括基石药业的诺法利单抗（nofazinlimab，开发名：CS1003）和君实生物的特瑞普利单抗。在今年的 ESMO 年会上，CS1003 的 III 期研究（CS1003-305）在长期随访之后，公布了最终分析的结果。我们中心的樊嘉教授代表研究者做了大会报告。
CS1003-305 是一项多中心的随机对照 III 期临床研究，534 例患者按照 2:1 的比例随机接受CS1003 联合仑伐替尼 或者 安慰剂联合仑伐替尼 治疗。超过 90% 的患者在中国大陆入组，因此乙肝感染的比例超过了 80%。
研究原本是 OS 和 PFS 是双主要终点设计，但 LEAP-002 结果公布后，本研究将主要研究终点改成了 OS 单主要终点的设计。本次会议上报告的是 OS 最终分析的结果。在中位随访 42.5 月后，在仑伐替尼基础上增加 CS1003 尽管出现了 OS 数值上的改善，两组的生存曲线也确实看到了分离，但未达到统计学差异（21.6 vs 18.5 月，HR=0.86，95%CI 0.69-1.06，P=0.1456）。这个研究结果与 LEAP-002 研究的全球人群的 OS 数据基本一致（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼：21.2 vs 19.0 月，HR=0.84）。
在 OS 的亚组分析中，大多数的亚组都可以观察到 OS 改善的趋势。但奇怪的是，在合并癌栓和/或肝外转移的亚组中却未观察到 OS 获益趋势（HR=1.00，95%CI 0.78-1.29）。这点跟 LEAP-002 存在不同，主要可能还是因为亚组分析的数据不够稳定。
其他疗效数据方面，仑伐替尼联合 CS1003 改善 PFS 的优势似乎更明显（9.2 vs 6.9 月，HR=0.72，95%CI 0.58-0.88，名义的 P 值为 0.0017）。此外，客观缓解率也有提升（33.1% vs 18.8%）（RECIST v1.1 标准），两组的疾病进展（PD）率基本相当（11.3% vs 12.2%），保持了仑伐替尼治疗的高疾病控制率和低 PD 率的优势。
治疗安全性方面，与我们的预估比较相似，≥G3 治疗相关不良事件发生率分别为 54.8% 和 47.0%，治疗相关严重不良事件发生率分别为 23.0% 和 17.7%。
这项研究没有出现 OS 的显著获益，应该也算是意料之中。综合目前的多项研究，我们有了足够的数据支持这样的结论：在中晚期肝癌的治疗中，只增加 PD-(L)1 抗体免疫治疗，会显示出 OS 或 PFS 改善的趋势，但在样本量有限的情况下，很难达到统计学差异。要想达到统计学上的显著获益，要么靠运气，要么靠更大的样本量，要么就挑选一些更可能获益的人群。例如：
- 晚期肝癌一线治疗：LEAP-002（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼）和本项 CS1003-305 研究；
- 晚期肝癌二线治疗：KEYNOTE-240（帕博利珠单抗 vs 安慰剂），KEYNOTE-394（帕博利珠单抗 vs 安慰剂）；
- 中期肝癌的一线治疗：EMERALD-1（度伐利尤单抗+TACE vs 安慰剂+TACE）。
同样，在本届 ESMO 上公布的其他研究结果也显示，在现有治疗基础上一种其他类型的免疫检查点抑制剂，也没有带来净获益。例如，在 IMbave152 研究提示，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上 TIGIT 抗体未能提高疗效；TRIPLET 研究也提示，在 T+A 基础上增加 4 次小剂量伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）也未能改善疗效。
至此，本届 ESMO 会议上公布的 3 项晚期肝癌的一线治疗的随机对照研究，都没有达到主要研究终点。晚期肝癌的一线治疗还停留在靶向联合免疫治疗或双免疫治疗时代。
