观点:晚期肝癌患者,可乐组合进展后该如何选择?

“可乐组合”是帕博利珠单抗(瑞达)和仑伐替尼(伐替尼)联合治疗的俗称。目前,仑伐替尼单药在国内获批了不可切除肝癌的一线治疗的适应症,而仑伐替尼与帕博利珠单抗等 PD-1 抗体联合并没有获批。但因为在 KEYNOTE-524 和 Study 117 这些早期的临床试验中,仑伐替尼与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗这两个 PD-1 抗体联合,显示出强大的抗肿瘤效应。而我们的回顾性研究也显示,仑伐替尼跟各家国产 PD-1 抗体的联合,疗效跟可乐组合也相差无几,所以,仑伐替尼与各种 PD-1 抗体的组合已经成为了多家中心晚期肝癌事实上的一线治疗选择。为了方便叙述,现在将仑伐替尼与各种 PD-1 抗体的联合都统称“可乐组合”。

尽管可乐组合的疗效数据非常漂亮,但还是会有一定比例的患者肿瘤继续生长,甚至出现进展。这之后的治疗选择让临床医生很头疼。结合目前的数据、药理学特点和初步的经验,简单谈谈这个问题。

  1. 将仑伐替尼换成其他小分子靶向药物(TKI),PD-1 抗体继续使用。 因为仑伐替尼的靶点覆盖很全面,治疗进展之后换成其他的 TKI,再次出现缓解的可能性很低。我们见过将仑伐替尼换成阿帕替尼之后,再次出现缓解的病例,这可能是因为阿帕替尼与仑伐替尼相比,具有更强效的抗血管生成作用(对 VEGFR2 的抑制作用更强),所以更换阿帕替尼可能会有用。根据药理学推测,如果换成其他 TKI ,起效的可能性会更低。

  2. 将两个药物全部换掉,换成阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A 组合)。 这也是可以尝试的做法,但从目前多个中心反应的经验来看,T+A 组合用于后线治疗,起效的可能性也不太大。一方面,贝伐珠单抗的靶向是 VEGF-A,而仑伐替尼对 VEGF-A 各个受体的抑制作用已经很强;而将 PD-1 抗体换成阿替利珠单抗这样的 PD-L1 抗体,看起来也大同小异。所以,换成 T+A 组合可以尝试,但是不太乐观。换成信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物(双达组合)也是因为相同的原因,起效的可能性也不会太大。但是,对于部分仑伐替尼不能耐受的患者,换成 T+A 或双达这样的组合,则有望有较高的缓解的可能性。

  3. 原方案继续使用,根据肿瘤进展的情况增加局部治疗。 如果肝内病灶出现进展,可以根据肿瘤的范围和血供情况,增加 TACE 或 HAIC 等局部治疗;如果癌栓进展,则可增加局部放疗等等。这些做法对局部病灶的控制效果比较确切,应该可以延缓肿瘤进展,有望一定程度上延长患者的生存期。

  4. 原方案继续使用,增加一种 CTLA-4 抗体。 今年 ASCO GI 年会上,香港大学 Thomas Yau 教授团队分享了一项回顾性研究的结果。在 PD-1/PD-L1 抗体使用后进展的患者,增加 CTLA-4 抑制剂是否可以出现新的缓解。这项研究一共入选了 25 例患者,他们以往接受过 PD-1/PD-L1 抗体治疗,但出现了进展,之后改用伊匹木单抗(CTLA-4 抑制剂)联合帕博利珠单抗或纳武单抗联合免疫治疗。整体而言,有 16% 的患者出现了缓解。也就是说 PD-1/PD-L1 抗体耐药的患者,再加上 CTLA-4 抗体,有部分病人还是能再次获得缓解的机会。可惜的是,国内还没有 CTLA-4 抑制剂上市。在可乐组合进展之后,如果能增加 CTLA-4 抑制剂,也许也会有 20% 左右的患者出现新的缓解。

  5. 更换另一家 PD-1 抗体。 从目前 PD-1 抗体单药治疗的疗效数据看,各家 PD-1 抗体的疗效非常接近,如果将可乐组合中的 PD-1 抗体换成另一家,除非患者已经对上一家 PD-1 抗体产生了抗药抗体,否则起效的可能性也不会太大。

这些方案,哪种最可能有效,需要根据患者具体的情况做个体化选择,因为起效的可能性都不太高,所以需要跟患者反复讨论之后决定治疗方案,也期待更多的研究者参与这方面的探索。